直击肺癌三大痛点：KRAS、肺鳞癌、小细胞肺癌，尽在2021 欧洲肺癌大会
2021年欧洲肺癌大会(ELCC Virtual 2021)将于3月25日—27日以线上会议的形式召开。目前摘要内容已在ELCC官网公布。今年的ELCC会议上究竟有哪些重要进展呢？小编浏览了一下，虽然不像ASCO、ESMO那么抢眼，但还是有些亮点。让我们一睹为快吧！
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Adagrasib
治疗KRAS NSCLC，ORR达到45%
KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，约占所有KRAS突变的44％，其中肺腺癌中最常见，占14％。KRAS曾被认为是一种无法用药物治疗癌症的靶点，近期较火的是安进公司（Amgen）的sotorasib（AMG 510），但紧随其后的是adagrasib（代号为MRTX849)
KRYSTAL-1研究为一项多队列Ⅰ/Ⅱ（KRYSTAL-1）临床研究，共纳入79例既往接受过化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者，其中Ⅰ/Ⅰb期(n=18)和Ⅱ期（n=61）。以评估 Adagrasib治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的治疗效果， Adagrasib的使用剂量为每天两次600 mg（BID）。
截至2020年8月30日，最常报告（> 20％）的治疗相关不良事件（TRAEs）包括：恶心（54％）、腹泻（48％）、呕吐（34％）、疲劳（28％）和ALT升高（23％）。唯一报道的3/4级治疗相关严重不良事件是低钠血症（3％，2/79）。在可评估的51位KRAS突变的患者中，ORR为45％，DCR为96％（49/51）。优于sortorasib治疗KRAS G12C的37%的ORR。针对STK11突变的肺癌患者，ORR为64％（9/14）。（摘要号990-PR）
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AMG757
有望成为SCLC首个靶向药物
小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10%-15%，5年生存率低，目前尚无获批的针对性的靶向药物。
本次大会公布了SCLC研究中针对DLL3靶点的新药 AMG757，是一种双抗，靶点为DLL3和CD3，DLL3蛋白在小细胞肺癌肿瘤表面过度表达，在正常组织中低表达，这种差异性使得DLL3成为治疗小细胞肺癌大的一个极有潜力的干预靶点。
临床结果：该研究共纳入52例后线治疗的SCLC患者，其中79％（41/52）的患者发生了与治疗（tx）相关的不良事件（TRAE），3-4级不良反应事件为31%。细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良反应，但基本都是可控的。有7例（14%）实现了PR，12例（24％）疾病稳定，所以ORR为14%，DCR为38%。
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奥拉帕利维持治疗并不能改善
铂敏感型NSCLC患者的中位PFS或中位OS
PIPSeN研究是一项随机双盲II期研究，评估了奥拉帕利维持治疗铂敏感性晚期NSCLC患者的疗效。共纳入182例，其中60例患者随机发到奥拉帕利组（O组，n=33例）和安慰剂组（P组，n=28例）。研究分为诱导阶段以及维持治疗阶段，在诱导阶段，对所有患者进行4~6疗程的含铂双药化疗，出现部分或完全缓解的患者随机分配接受奥拉帕利（片剂，300mg，bid）或安慰剂维持治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性反应。
O和P组中位PFS分别为2.3个月和2.1个月（HR = 0.89，p = 0.68）；O和P组的中位OS分别为9.5个月和14.1个月（HR = 1.29，p = 0.44）。≥3级不良反应发生率，奥拉帕利组为42.4%，安慰剂组为14.8%。尽管耐受性良好，但奥拉帕利维持治疗并不能改善铂敏感型NSCLC患者的中位PFS或中位OS。
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K药联合化疗一线治疗肺鳞癌
3年生存率近1/3
KEYNOTE-407研究作为晚期一线肺鳞癌免疫联合治疗的首次探索，该临床研究头对头比较了帕博利珠单抗+卡铂和紫杉醇/nab-紫杉醇与安慰剂+化疗在初治的转移性鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效。
2020年6月公布的KEYNOTE-407最终结果证明，帕博利珠单抗联合化疗可改善先前未经治疗的转移性肺鳞癌患者的OS(17.1个月vs.11.6个月)、PFS(8.0个月vs.5.1个月)、ORR(62.6%vs.38.4%)和缓解持续时间（DoR）(8.8个月vs.4.9个月)，且显示出可控的安全性。基于KEYNOTE-407研究结果2018年10月30日，FDA正式批准帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC，不需要考虑PD-L1表达水平。
此次2021 ELCC会议公布了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗肺鳞癌患者的3年OS%近1/3（29.7%），而化疗组的3年OS%率只有18.2%.
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卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗肺鳞癌，PFS和OS均获益！
针对肺鳞癌，除了K药之外，恒瑞研发生产的卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗肺鳞癌的Camel-sq研究结果也在此次大会中公布，该研究是一项双盲、多中心、Ⅲ期临床试验，共纳入389例未经治疗的ⅢB～Ⅳ期肺鳞癌患者，按照1:1随机分为卡瑞利珠单抗联合化疗组（n=193例），安慰剂联合化疗组（n=196例）。数据截至2020年11月6日，与安慰剂联合化疗组相比，卡瑞利珠单抗联合化疗组显著改善了患者的PFS，8.5个月和4.9个月，疾病进展或死亡风险下降63%（HR=0.37，P＜0.0001）。亚组分析显示，无论PD-L1 表达高低均观察到PFS的获益。相比安慰剂联合化疗组，两组中位OS分别为未达到和14.5个月（HR=0.55，P＜0.0001），降低45%的疾病死亡风险。两组的ORR，64.8% vs 36.7%，P＜0.0001。
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NIVO联合IPI+ 2周期化疗vs 4周期化疗
一线治疗，TMB高获益显著
CheckMate-9LA是一项在晚期NSCLC中进行的随机、开放标签III期研究，共纳入711例无EGFR/ALK突变的晚期初治NSCLC患者按1：1随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗+ 2周期化疗组或4周期化疗组。其中64％的tTMB是可评估的，而73％的bTMB是可评估的。
总体而言，在高TMB和低TMB的亚组中，NIVO + IPI + 2周化学疗法与4周化学疗法相比，观察到了临床获益（OS，PFS，ORR）。在tTMB≥10和<10 mut / Mb之间，以及在bTMB≥16和<16 mut/Mb亚组之间，NIVO + IPI +2周化疗与4周化疗法相比，OS获益相似。bTMB≥20vs <20µmut / Mb亚组观察到更高的OS获益。对于PFS和ORR，tTMB和bTMB的TMB高亚组的获益幅度高于TMB低亚组。
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DCVAC/LuCa疫苗进军晚期非小细胞
肺癌一线治疗，总缓解率大幅提升！
DCVAC/LuCa是由SOTIO研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。
在2016年1月至2018年3月之间，共有61例患者入选。mITT人群中2年的OS率为52.57％，中位OS尚未达到（95％CI，无法计算得出19.4）。PFS中位数为8.0个月（95％CI 5.4至11.9）。ORR为31.82％，中位TTP为10.2个月（95％CI为3.6至15.7）。患者的预后与DCVAC剂量密切相关。60名评估患者中有8名（13.33％）患有3级或3级以上的TRAE。总结：DCVAC / LuCa联合培美曲塞+卡铂一线治疗晚期无驱动基因突变的NSCLC患者，具有临床活性和良好的耐受性，为该疗法的进一步随机对照临床试验奠定了基础。
参考文献
https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/european-lung-cancer-virtual-congress-2021?event_resources_filter_form%5Bsearch%5D=&event_resources_filter_form%5Btopics%5D%5B0%5D=24286&hit=some
Zhou CC, Ren SX, Chen JH, et al. Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase Ⅲ trial[EB/OL]. ELCC 2021, abstract 96O.
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