2021年3月 | 失败临床研究TOP10
基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2021年3月的《临床研究月报》共筛选出10项值得关注的未达临床主要终点的研究，供您参考。
以下为正文：
1. Luvadaxistat治疗精神分裂症的II期研究
3月2日，Neurocrine Biosciences宣布，Luvadaxistat（NBI-1065844/TAK-831）治疗成人阴性症状的精神分裂症的II期研究（INTERACT）中，根据第84天阳性和阴性症状量表与阴性症状因子评分（PANSS NSFS）衡量的基线变化，未达到主要终点。
Luvadaxistat是一种潜在First-in-class、口服、高亲和力的d-氨基酸氧化酶（DAAO）选择性抑制剂。INTERACT是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期研究，评估了3种剂量Luvadaxistat作为精神分裂症阴性症状的成年患者辅助治疗的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。虽然未达到主要终点，但是认知评估的次级终点得到阳性结果，Neurocrine Biosciences首席医学官Eiry W. Roberts博士认为，来自这项研究的数据仍支持luvadaxistat的进一步临床评估。
2. Olorinab治疗肠易激综合症（IBS）患者腹部疼痛的IIb期研究
3月2日，Arena Pharmaceuticals宣布其口服大麻素受体2（CB2）完全激动剂Olorinab的IIb期临床试验(CAPTIVATE)未达到主要研究终点。该项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验纳入273名肠易激综合症（IBS）伴便秘（IBS-C）或腹泻（IBS-D）患者，评估了三种剂量的Olorinab治疗因IBS引起腹痛的效果。结果表明，尽管Olorinab耐受性良好，但从基线到第12周平均腹部疼痛评分（AAPS）未见统计学显著改善。宣布消息后，该公司股价开盘下跌近9％，至69.74美元。
几乎80％的IBS患者伴有反复发作或持续的腹痛，迫切需要一种新型的非阿片类药物，可治疗IBS引起的中至重度疼痛，同时又不会使相关的便秘或腹泻恶化。
CAPTIVATE研究是第一项评估CB2完全激动剂治疗IBS疼痛的研究。尽管未达到主要终点，预先指定的基线中位AAPS≥6.5的中至重度疼痛患者亚组分析（占总人群50％）中，Olorinab 50 mg在第12周显示AAPS有临床改善，并具有统计学意义。Arena临床开发高级副总裁兼首席医学官Paul D. Streck博士认为，“这一中度至重度人群的信号令人鼓舞，并期待在即将举行的医学会议上分享这项执行良好的试验的全部数据。”
Olorinab（APD371）是一种CB2的口服、外周作用、高选择性的完全激动剂。该化合物相比大麻素受体1（CB1）具有对CB2的高度选择性，旨在减轻疼痛，同时最大程度降低精神活性不良反应的风险。
3. APL-9治疗重度COVID-19的I/II期研究
3月4日，全球生物制药公司和靶向C3疗法的领导者Apellis Pharmaceuticals宣布，将不再寻求APL-9用于治疗重度COVID-19。该决定是在独立数据监测委员会（DMC）对I/II期研究的死亡率数据进行中期审查之后决定的，该委员会发现APL-9联合标准护理（SoC）与SoC相比，总死亡率未见显著降低。
APL-9是一种研究性药物，旨在控制补体在C3处的级联，并且可能具有治疗因补体激活过度或不受控制而引起的一系列疾病的潜力。APL-9的作用机理与Apellis的先导化合物pegcetacoplan（APL-2）相同，但分子量较低，半衰期较短。APL-9设计用于静脉注射，可用于急性使用。
来源：Apellis Pharmaceuticals
点评：补体（Complement）是一复杂的蛋白网络，由30多种血浆蛋白和膜结合蛋白组成，在先天性和获得性免疫调节中均发挥着重要的作用，是宿主抵御病原体入侵的重要防御效应系统。并且，补体介导着急性炎症反应、清除外来细胞和分子、杀死易感细胞。COVID-19感染存在造成患者免疫系统过度应答而加重肺部损伤的可能，进而引起炎症风暴并出现重症疾病。因此，补体系统抑制剂存在COVID-19感染使用的理论基础。
值得一提的是，舒泰神C5a抑制剂BDB-001、上海康景补体抑制剂CG001等也曾在2020年初开展治疗COVID-19的临床研究。
4. Imsidolimab治疗掌跖脓疱病的II期研究
3月8日，致力于炎症和肿瘤免疫First-in-class抗体机制的生物技术公司AnaptysBio宣布，Imsidolimab治疗中度至重度掌跖脓疱病的II期临床试验（POPLAR）未能达到其主要终点。受此消息影响，AnaptysBio的股价跌幅超过30%。
掌跖脓疱病是一种罕见的慢性皮肤病，特征为手掌和足底脓疱反复发作。常见临床症状包括鳞屑、红斑、瘙痒、烧灼感和疼痛等，并且可能会持续多年。
Imsidolimab（ANB019）是一种抑制白介素36受体（IL-36R）功能的抗体，AnaptysBio最初计划将其开发用于广泛性脓疱型牛皮癣或脓疱性银屑病、EGFR介导的皮肤毒性鱼鳞病、化脓性汗腺炎和痤疮等。
虽然该药对掌跖脓疱病无效，但另一项针对中度至重度脓疱性银屑病的II期试验（GALLOP）结果却颇为可观，并获得FDA“孤儿药”称号。脓疱性银屑病也是一种威胁生命的疾病，目前没有批准的疗法。Imsidolimab预期将于2021年中旬开展针对该适应症的III期临床试验。
5. Canakinumab治疗NSCLC的III期研究
3月9日，诺华宣布IL-1β抑制剂Canakinumab（ACZ885）联合多西他赛治疗局部晚期或转移性NSCLC的临床III期（CANOPY-2）未达到改善OS的主要终点。该研究在237例先前接受铂类化疗和PD-1/L1抑制剂免疫疗法期间或之后进展的成人患者中开展，诺华将分析研究数据，并在随后举行的医学会议上公布详细数据。
Canakinumab是一种人源单克隆抗体，可与人白介素-1β（IL-1β）高亲和力的选择性结合，通过阻断其与受体的相互作用来中和IL-1β的活性。初步证据表明，通过中和IL-1β， Canakinumab能够将促肿瘤炎症转变为：1）增强抗肿瘤免疫反应；2）减少肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭性；3）损害血管生成。促肿瘤炎症通过驱动致癌过程和抑制抗肿瘤免疫反应而促进肿瘤的发展，Canakinumab是NSCLC中靶向促肿瘤炎症的First-in-class IL-1β抑制剂。
针对心血管疾病开展的III期CANTOS试验事后分析提示，肺癌死亡率随着Canakinumab剂量增加而显著降低，基于此诺华启动了CANOPY系列研究。虽然这次公布的结果令人失望，诺华表示仍然希望Canakinumab可以在肺癌中发挥作用。目前，另外两项III期研究仍在推进中，包括在新诊断的晚期NSCLC患者中对Canakinumab+Keytruda+化疗进行验证（CANOPY-1），而CANOPY-A将确定其作为辅助治疗是否可以预防早期NSCLC手术后的复发。其中，CANOPY-1应该在2021年获得结果，而CANOPY-A则要等到2023年。
6. Bintrafusp alfa治疗胆道癌的II期研究
3月16日，默克宣布Bintrafusp alfa（M7824）作为单一疗法在局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者的II期研究（INTR @ PID BTC 047）主要数据，经独立审查委员会（IRC）评估的ORR为10.1％ （RECIST 1.1），未达到研究预定阈值，也无法满足在二线BTC中提交监管备案的要求。
NTR@PID BTC 047研究招募了159例BTC患者接受M7824单药治疗，每两周一次静脉注射1200 mg，直至确认疾病进展、死亡、不可接受的毒性或退出。经过9个多月的随访，经IRC评估，该疗法的ORR为10.1％（95％CI：5.9％-15.8％）。
另一项安慰剂对照的II/III期试验目前正在招募512名患者，以研究M7824联合化疗作为BTC一线治疗的安全性和有效性，主要终点包括安全导入期的剂量限制性毒性（DLT）和随机期的OS（自首次给药随访至第4年）。
M7824是一种研究性双功能融合蛋白，可同时在肿瘤微环境内阻断TGF-β和PD-L1。该药物由德国默克公司发现，葛兰素史克向默克公司支付了高达45亿美元的资金后，战略联盟开发M7824。
点评：Bintrafusp alfa（M7824）是一种双功能融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，属于时下火热的特异性双抗领域产品，在NSCLC、子宫颈癌、乳腺癌、尿路上皮癌等有多项临床研究正在进展。
尽管被寄予厚望，M7824却频频受挫。2021年1月，M7824对比Keytruda一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的头对头III期研究（INTR@PID Lung 037）宣布未能达到PFS的主要终点，使其在肺癌领域也失去弯道超车的机会。
特异性双抗的愿望十分美好，基于药物联用或者确证的两个靶标，在药物形式上做一种新的组合创新。然而，并不是每一个美好愿望都能带来满意结果。据目前公开的临床数据来看，部分双特异性抗体甚至未达到药物联合使用的效果，加上M7824的接连失败，或许，特异性双抗并非我们认知的“1+1＞2”那么简单，仍有问题等待重新认识和解决。
7. Tilsotolimod治疗黑色素瘤的III期研究
3月18日，Idera Pharmaceuticals宣布，TLR9激动剂Tilsotolimod（IMO-2125 ）联合CTLA4抗体伊匹木单抗治疗PD-1难治性晚期黑色素瘤的关键注册性临床Ⅲ期研究（ILLUMINATE-301），未达到ORR的主要终点。受此消息影响，Idera盘后下跌超过60%。
ILLUMINATE-301是一项随机、全球，多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，在481例难治性晚期黑色素瘤抗PD-1患者中比较了Tilsotolimod联合伊匹木单抗相比伊匹木单抗单药治疗的疗效。研究结果显示，联合用药组和单药组的ORR分别为8.8％和8.6％。尽管未达到ORR的主要终点，但如果研究继续进行并达到OS阳性结果，Idera希望与监管机构讨论在此适应症方面的潜在发展途径。
Tilsotolimod是一种研究性的Toll样受体9激动剂，瘤内注射Tilsotolimod已显示可促进先天性（I型IFN，抗原呈递）和适应性（T细胞）免疫激活。Tilsotolimod已获得FDA的快速通道认证和孤儿药认证，并且正在多种肿瘤类型以及与多种检查点抑制剂的组合中进行评估，包括针对微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）患者开展的Tilsotolimod与伊匹木单抗和纳武利尤单抗联用的Ⅱ期研究（ILLUMINATE-206）。
8. 芦可替尼治疗COVID-19相关ARDS的III期研究
3月18日，Incyte宣布了Ⅲ期DEVENT研究结果，该研究评估了芦可替尼（5 mg和15 mg）加标准护理（SoC）相较于SoC在COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征机械通气患者（ARDS）中的疗效和安全性。虽然结果趋于阳性，但29天治疗内死亡率在整体研究人群中未见统计学显著差异。
不过，在DEVENT研究中占大多数（91％）的美国人群（N=191）中，治疗组的死亡率相比对照组却展现出临床和统计学上的显著改善：5 mg治疗组为46.7％对69.1％（OR：0.39，P=0.0189）、15 mg治疗组为47.1％对66.7％（OR：0.43，P= 0.0215）。Incyte表示，将与FDA进行讨论，以期允许在美国COVID-19相关ARDS的患者中使用芦可替尼。
此外，总体研究人群的事后分析显示，死亡率有统计学意义上的显著改善（53.6％ vs 70.7％）。在研究之前或期间，超过一半的患者（55％）接受了瑞德西韦治疗，90％的患者接受了皮质类固醇治疗。
作为一款First-in-class的JAK1/JAK2抑制剂，芦可替尼已经获批用于治疗对羟基脲反应不足或不耐受的成人真性红细胞增多症（PV）；中、高危骨髓纤维化（MF），包括原发性MF、真性红细胞增多症MF和原发性血小板增多症MF；以及用于治疗12岁及以上成人和儿童类固醇难治性急性移植物抗宿主病。
9. 替司他赛治疗乳腺癌
3月22日，Odonate Therapeutics股价大跌，收盘下跌79％，至3.96美元，原因是该公司终止了替司他赛的开发，也将终止公司的运营。
根据FDA在pre-NDA会议上的反馈，Odonate Therapeutics认为，替司他赛的临床数据不太可能支持FDA的批准。因此，才计划停止开发替司他赛，并关闭公司的运营。公司将与临床研究机构合作，将正在进行的替司他赛临床研究中的患者转移至合适的替代疗法。
替司他赛是一种microtubule稳定剂，属于紫杉烷类抗癌药。作为一种新型的紫杉烷类化合物，替司他赛具有独特的特点：(1)不会被P-糖蛋白排出，(2)具有很高的口服生物利用度，(3)具有很高的水溶性；(4)具有很长的半衰期。
并且，与紫杉醇和多西他赛不能大量穿透血脑屏障不同，替司他赛在大脑的浓度高于杀死肿瘤细胞所需的水平。2020年8月，Odonate公布了替司他赛治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的III期（CONTESSA）积极顶线结果，与卡培他滨单药组相比，替司他赛显著提高患者中位PFS（9.8 vs 6.9m）, 降低疾病发展或死亡风险28.4％[HR= 0.716（95％Cl：0.573-0.895）]。
然而，股价却暴跌45.35%。投资人认为，该疗法存在安全性问题，因为试验中显示了更多的3级及以上的中性粒细胞减少（71.2% vs 8.3%）、发热性中性粒细胞减少症（12.8％ vs 1.2％）、白细胞减少症（10.1％ vs 0.9％）及神经病变（5.9％ vs 0.9%）等不良事件。不良事件导致的停药比例也显著较高，替司他赛加卡培他滨治疗的患者中有23.1％的患者因任何不良事件而终止治疗，而卡培他滨单药治疗为11.9％。
10. Tominersen治疗亨廷顿氏病的III期研究
3月22日，罗氏宣布，决定中止Tominersen治疗亨廷顿氏病（HD）的临床Ⅲ期研究（GENERATION HD1）。该决定基于预先计划的审查结果，非盲独立数据监查委员会（iDMC）根据受试者的潜在收益/风险概况提出了建议。
此外，另一项Tominersen的开放标签延伸研究（GEN-EXTEND）也将暂停给药，待分析数据之后，决定下一步研究。
Tominersen，此前称IONIS-HTTRx或RG6042，是一种反义核酸药物，与亨廷顿mRNA结合后通过RNA降解系统降解致病mRNA，旨在减少所有形式的亨廷顿蛋白（HTT）（包括其突变体mHTT）的产生。2017年12月，基于积极I/II期临床研究数据，罗氏以4500万美元许可费从Ionis Pharmaceuticals获得了tominersen的开发权利。
除了Tominersen，3月29日，Wave Life Sciences公司也公布了2个反义核酸药物治疗HD的临床Ⅰb/Ⅱa（PRECISION-HD2 和PRECISION-HD1） 研究结果。数据表明，WVE-120102和WVE-120101两个药物所有评估剂量均未显示统计学显著的临床疗效证据，Wave将终止相关药物研究。此前受Tominersen临床结果不利影响，Wave股价已经下跌21%，而这一消息再次加重股价下跌至5.33美元，跌幅25%。
亨廷顿氏病（HD）是一种罕见的遗传、进行性疾病，会导致大脑中的神经细胞崩溃，导致人的思维、移动和功能能力出现问题，从而残疾。HD对患有该疾病的人具有毁灭性的影响，而HD的遗传性质意味着它对子孙后代或整个家族都会产生深远影响。疾病运动发作后的生存期约为10-20年，丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪分别是FDA针对该疾病批准的首个疗法和首个氘代疗法。