从无法治愈到有望逆转，新型疗法可能改变这些患者的人生

▎药明康德内容团队编辑

肺动脉高压（PAH）是一种严重的进展性疾病，曾被称为“肺血管中的癌症”。目前PAH最有效的治疗方法是药物治疗，但这些药物没法从根本上改善肺血管，患者需要长期服药。

2021年5月5日，斯坦福大学和辛辛那提儿童基金会的一组科学家在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上发表了一项研究，以大海捞针的方式找到了一根有望刺破PAH疗法困境的针。研究人员筛选了4500种处于不同临床开发阶段的先导化合物，最终确定酪氨酸激酶（TKI）抑制剂AG1296，用于进一步研究。

AG1296尚未获批用于医学用途。它之所以在整个化合物库中脱颖而出，要得益于研究小组采用的新方法。研究人员使用了源自6名PAH患者的诱导多能干细胞（iPSCs）作为筛选工具，iPSCs的生长能反映实际患者病程进展的遗传特征。同时，通过转录组学数据与细胞功能分析的结合加快了候选药物的鉴定。

研究人员发现，AG1296在一系列基因表达、细胞信号传导和机制指标上表现优于其他几种TKI抑制剂。最重要的是，这种化合物可以在人类细胞中逆转疾病的几种关键生物标志物，并在动物模型中的改善血管功能。论文指出，“AG1296能提高细胞的存活率，它通过激活骨形态发生蛋白受体信号（bone morphogenetic protein），限制了PAH患者来源的平滑肌细胞增殖，其药物特征与抗PAH基因特征相关”。

▲来自肺动脉高压患者的培养组织染色显示，与对照组相比，使用AG1296治疗后，肺动脉组织功能得到改善 （图片来源: 参考资料 [1]）

本研究主要作者Mingxia Gu博士强调，使用人源性PAH特异性干细胞作为药物筛选平台是前进的重要一步，“这是首次利用iPSCs筛选治疗PAH的化合物，但人们已经在使用类似的策略来筛选其他病症的新疗法。总体而言，利用患者特异性iPSCs开发精准疗法是一个新的、有前景的领域。”

启动AG1296的临床试验可能需要一年或更长时间的准备和安全性评估，我们期待这种抑制剂在后续研究过程中获得积极结果，早日造福患者！

参考资料:

[1] From 4500 possibilities, one compound emerges as promising treatment for PAH. Retrieved May 5, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-05/cchm-f4p050421.php

[2] Gu, M. (2021). iPSC–endothelial cell phenotypic drug screening and in silico analyses identify tyrphostin-AG1296 for pulmonary arterial hypertension. Science Translational Medicine. https://stm.sciencemag.org/content/13/592/eaba6480

新冠病毒专题

癌症突破

智慧之光

热门前沿