基于M/EEG的生物标志物预测MCI和阿尔茨海默病
本文概述了阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)和轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)预后的神经标志物的最新进展。本文的第一部分致力于回顾最近出现的基于脑电图(electroencephalography, EEG)和脑磁图(magnetoencephalography, MEG)模式的机器学习(machine learning, ML)算法。具体来说，这些方法是根据不同类型的神经标记物进行分类。本文的第二部分专门讨论一系列调查，进一步突出了这两种方式之间的差异。首先，回顾了几种源重构方法，并探讨了它们的源水平表现，然后从多个角度对EEG和MEG进行了客观比较。最后，我们记录了一些关于利用EEG/MEG在静息状态下对MCI/AD进行分类的最新报告，以展示这一公认的数据收集场景的最新表现。值得注意的是，MEG模式在区分MCI和健康对照者中可能特别有效，最近报道的分类准确率超过98%；而EEG似乎在分类AD和健康受试者方面表现良好，准确率也达到98%左右。在评估实际情况下基于ML的诊断系统时，还提出了一些有影响的因素，并建议加以仔细考虑。本文发表在IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）
关键词：阿尔茨海默病，轻度认知障碍，脑磁图，脑电图，生物标记，神经标记。
I. 引言
随着卫生保健服务的不断发展，世界大部分地区的人类预期寿命呈上升趋势。以英国为例，2014年至2016年，男性出生时预期寿命为79.2岁，女性出生时预期寿命为82.9岁，与2013年至2015年相比略有增长(男性1个月，女性2周)。随着多年来卫生保健的改善，可以预期发展中国家的预期寿命会进一步延长。然而，预期寿命的延长也增加了罹患与年龄有关的大脑疾病的几率，这些疾病会对我们的日常生活产生毁灭性的影响，其中一些甚至是导致死亡的直接原因。毫无疑问，大脑作为人类最复杂的器官之一，是人体中探索最少的部分：即使经过几个世纪的研究，许多大脑故障的原因仍然不太清楚。痴呆症，特别是阿尔茨海默氏病(AD)，是一种可能导致致命后果的大脑功能失调，如果不及时得到适当的治疗。全世界每年有超过990万的痴呆症新病例被诊断出来，这意味着每3.2秒就有一个新病例。在所有的痴呆病例中，约60%-70%被归类为AD。不幸的是，AD的原因尚不清楚，大约70%的风险被认为是遗传的，其中很多直接与基因有关。但是，在确诊为AD的患者中有明显的证据：与健康的大脑相比，他们的大脑的大小和形状有明显的变化。因此，有可能及早发现并开始诊断过程，从而防止或至少延迟大脑发展为典型的AD阶段。轻度认知障碍(MCI)作为AD发生前的前驱/过渡过程，其确认已成为预测AD长期发生的关键因素。虽然MCI被认为是AD和其他痴呆的前期阶段，但认知能力的逐渐下降也可能是由抑郁、心脏病、糖尿病、中风、高血压和胆固醇等其他因素直接引起的，有文献表明，MCI可能与这些共病并存。例如，据观察，MCI向AD的转化率每年可达10%，这就说明了设计早期神经康复和药物治疗方案以治疗早期症状的重要性。
此外，随着年龄的增长，对具有必要的MCI/AD治疗所需专业知识的专业医生的需求与日俱增。因此，有必要部署一种快速且可能更经济的方案来诊断MCI和早期AD。随着机器学习(ML)领域的快速发展，特别是大数据分析的进步，一整套有效且可以说更准确的ML方法可用于检测早期AD，现在比以往任何时候都更可行。
近年来，在社会上出现了一些报告，使用基于ML的算法来发现与大脑解剖或功能特征、药物治疗效果、疾病机制或一般脑功能异常有关的生物标志物。在一个典型的ML方法中，通常探索特征来发现MCI/AD和健康对照受试者之间最关键的区分模式：这种分类/识别的决策过程只需几秒钟，因此这已成为对任何人类医生最具吸引力的优势之一。ML方法的另一个优点是专家系统的效率：只要有足够的数据，就可以在相当短的时间内训练系统学习大量的信息(系统训练通常最多需要几分钟到几天)；然而，培养一个合格的神经科医生/临床医生往往需要多年的努力工作和实习。ML的应用可以显著降低诊断成本。
研究脑活动的动态变化的许多临床模式已经被开发出来，并且在检测和监测大脑疾病的变化方面也显示出了重要的应用。这些技术可以常规地集成到ML框架中。在常用的神经影像学检查方法中，脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)被用来评估AD/MCI检测中大脑功能和连通性的变化。许多文献综述/调查从不同角度探讨了使用EEG/MEG诊断阿尔茨海默病和MCI。例如，Schoffelen等回顾了以EEG和MEG为基础的源连接分析技术，Zamrini等报道了将MEG作为预测/检测AD的生物标志物；Hari等介绍了MEG及其一般分析技术；Andras Horvath等对阿尔茨海默病的EEG和ERP生物标志物进行了评论；最近Kumar的一篇调查论文从医学/临床角度详细介绍了基于EEG/MEG识别AD和MCI的各种临床前生物标志物。
生物标志物大致可分为两大类：病理生理学标记物和拓扑标记物。脑淀粉样变性和节状体病变的指标，如淀粉样示踪剂PET扫描、T-tau和P-tau，被认为是病理生理学的，而这些变化伴随着神经元和突触萎缩，导致大脑代谢和连接级联，这些级联可以用DTI、fMRI、FDG-PET和M/EEG等拓扑标记物进行量化。值得一提的是，对于拓扑标记物，基于M/EEG的神经标记物是对疾病状态及其进展过程进行神经生理学评估的良好指标，然而，它们对于诊断的目的可能并不是十分有效。与大脑中淀粉样蛋白1-42或磷酸化Tau蛋白的沉积不同，基于M/EEG的拓扑神经标记物不能直接反映大脑MCI和AD的病理生理特征。本文旨在从机器学习的角度来探讨这一课题，特别是回顾了近年来主要针对静息状态(resting state, RS)下EEG/MEG记录的拓扑神经标志物的研究。
一些有效的神经标志物已经被测试用来预测MCI和诊断AD。例如在频域，功率谱密度(power spectral density, PSD)和相关方法一直是EEG/MEG研究中探索有效神经标志物的最常用技术之一。在时域中，功能连接性分析在研究感兴趣区域及其通信的异常变化时特别有用。对于RS M/EEG方案，PSD相关的神经标记物有助于研究皮层同步/去同步化，而功能性皮层/深部脑区源连接性通常通过相干性、滞后线性连接性和其他指标来评估。
熵是另一种被证明在区域和功能连接性水平的神经标记物研究中有用的统计测量方法(例如，香农谱熵、交叉近似熵和分散熵)。这些方法也常常是在其他时频分析方法的基础上结合和实现的，如基于小波和经验模态分解的方法。
文献中提出的神经标志物主要依赖于潜在的使用方式。例如，FDG-PET的神经标记物与ROI中代谢的减少/增加有关，可能与阿尔茨海默病的进展有关，而SMRI通常用于测量脑萎缩，或者更具体地说，由于其在记忆过程中的作用，例如内嗅区和海马区的萎缩。同样，功能磁共振成像可以用来研究大脑功能活动的减少/增加，这可能与新陈代谢或萎缩的变化有关。单独地，Tau-PET和Aβ-PET的神经标志物可以独立地揭示Tau和Aβ异常蛋白聚集的ROI，这些ROI具有突触和神经元退行性变等不良反应。由于其优越的空间特性，上述模式对于识别受影响的ROI是非常好的，尽管它们与研究脑振荡的关键变化的相关性要小得多。
脑电/脑电地形图(EEG/MEG)由于其良好的时间分辨率和内在特性，在研究大脑动态变化方面具有更大的优势，许多技术可以直接借鉴其他领域来研究神经元通讯现象，如信号处理的隐马尔可夫模型和人工智能的深度学习。然而，MEG可以说比其他方法有一定的优势：与EEG相比，1) MEG机器的头盔通常包含大量的传感器(一台典型的MEG机器可能有300多个传感器)，而EEG高密度拼接被限制在200个以下的传感器，降低电极阻抗和保证信号质量的准备时间较长；2) 磁场大部分不受头皮的影响，头皮对脑电图信号有负面的滤波作用；因此，源重构分析对于MEG数据可能更准确。与fMRI和PET相比，MEG信号可以提供实时的数据分析和脑动态监测，并且由于传感器的高密度拼接，在源空间重建的脑活动可以达到与fMRI相同的空间精度。总之，MEG具有最高的时间分辨率，因此有助于更丰富的统计分析，可以直接利用神经元振荡中包含的关键信息。
在这篇文章中，我们回顾了目前最先进的神经标志物检测/分类AD和MCI。随后又分为三个主要部分。第二部分是对诊断AD和MCI的众多神经标记物的回顾，并进一步分为四个小节，针对不同类型特征的具体主题。在第三节中，我们着重从比较的角度处理这个问题。首先将M/EEG报告的传感器和源水平分析结果进行对比，然后对MCI/AD分类的EEG和MEG结果进行系统分析，特别对静息状态M/EEG用于MCI/AD分类的最相关结果进行讨论。结论和讨论载于第四节。
II. MCI和AD的神经标志物检测
本节报道MCI和AD检测/分类的神经标记物。准确诊断AD是近几十年来一个活跃的研究课题；尽管病因不明，文献中还是提出了许多有效的神经标志物来鉴别这种脑功能障碍的存在。然而，在机器学习范围内的特征的发展仍在进行中，因为迄今为止报道的神经标记物在临床实践应用中没有提供足够的特异性和敏感性价值。此外，大多数报道的神经标志物是基于使用相对较少样本的研究，这严重影响了这些研究的可重复性。尽管在一些报告中，交叉验证或其他技术只显示了一个小的错误，但由于使用了来自少量受试者的数据，存在过拟合的风险。下面将把典型的神经标志物分为四大类进行讨论。
A. 时域神经标志物
直接在时域中找到信息特征是提取神经标记物最直观的方法之一。Mamani等报道了以P450事件相关电位(event-related potential, ERP)作为三类分类问题特征的实验：15例AD患者，20例MCI受试者和26例正常对照者，采用32通道EEG帽进行数据采集实验。受试者被要求执行一系列基于视觉的工作记忆任务。采用独立分量分析法进行自动去噪；采用非参数Kruskal-Wallis检验进行聚类校正，并用5%显著性水平检验三类间的差异；这些类别采用传统的k-均值聚类算法进行分析。在执行工作记忆任务时，我们发现额叶中央顶叶电极捕捉到了三类分类中最独特的ERP信号。
Yu等提出了用排列错位指数(permutation dis-alignment index, PDI)在时域内测量EEG序列间的耦合强度。从16通道EEG系统收集数据来计算这一特征；14名诊断为AD的右利手患者和14名年龄匹配的健康受试者参与了实验。只保留了中间10分钟的高置信度记录用于特征提取，发现PDI值与功能连接强度呈负相关。结合另一种神经标记物图形索引复杂度（GIC），组合的PDI-GIC神经标记物对(权重比2:1)达到98.9%，比仅使用最佳单标记物PDI提高了6.4%。识别表现相当令人鼓舞；然而，参与研究的受试者数量相对较少，无法很好地在AD人群中进行推广。
B. 频域神经标志物
作为时域分析的补充，频率分析从能量/功率信息最大化的角度捕捉特征。使用这种方法，通常会完全牺牲信号的时间信息。因此，为了更好地表示信号，通常同时提取时域和频域特征。Hornero等提出了一种识别系统，通过分析MEG背景活动，可以将AD患者与健康受试者区分开来。采用多种生物标志物来检验分类的有效性，包括频域的中值频率和谱熵，时域的近似熵和Lempel-Ziv复杂度。共有41名老年人参与实验，其中20人为AD患者，其余为健康对照。值得一提的是，所采用的MEG系统仅包含148个通道(可与一些EEG系统相媲美)；信号被分割成10秒长的周期。采用线性判别分析(linear discriminant analysis, LDA)和前向逐步LDA与留一法交叉验证方案进行特征选择和分类。利用中值频率进行分类，分类准确率为75.6%。通过进一步顺序组合第二最佳特征，即近似熵，识别准确率提高到80.5%(灵敏度80.0%，特异性81.0%)。频域功率谱密度作为生物标志物在实验中起着至关重要的作用，结合频域和时域特征，可以提高系统的性能。
使用EEG模式，基于功率的神经标记物也被用于MCI分类。Ye等使用64通道EEG记录系统进行了一系列任务来区分健康对照组和MCI患者。他们的实验包括22名参与者，其中一半是MCI受试者。分段长度为2.5秒；计算每个时间段的相对功率比(通过计算单个频带功率除以总频带功率得到的比率)。根据他们的报告，θ带是主要的异常节律，而两组的相对α功率没有发现显著差异。研究还发现，MCI受试者总体上具有较高的比率和绝对功率，尤其是左颞区是MCI患者大脑中受影响最大的区域。
Mazaheri等研究了MCI患者在完成单词理解任务时脑电活动的细微异常是否可以作为向AD转化的证据。本研究涉及25名失忆症MCI患者，其中一部分患者在3年内发展成AD，并将来自11名老年对照的数据用于对比分析。在250Hz下记录19到32个通道的脑电图数据；计算每个试验中作为生物标记物的功率的时频表示(单词出现前1秒，单词出现后1.5秒)。众所周知，由于与体积传导相关的问题，传感器级数据分析往往不准确，即附近的电极从相同的源拾取活动，从而使接收到的信号混合。Mazaheri等提出的方法不是执行源重构，而是试图通过聚焦于一次又一次的试验负相关来规避这个问题，因为一个共同的源不太可能在遥远的电极位置同时产生不同频率的功率增加和降低。他们使用LDA和SVM通过分类性能来验证假设。SVM的灵敏度和特异性分别为80%和95%。
Poil等建议将多种基于脑电图的神经标志物结合到一个诊断分类指数中；这样可以更好地预测MCI向AD的转化。在他们的工作中，共收集了86名患者的数据，所有的受试者都被初步诊断为MCI，其中25名患者在2年内转化为AD，共提取了35个不同的标记(包括空间、时间和谱特征)，其中6个从时间域和谱域中选择预测。最佳单一生物标志物的敏感性为64%，特异性为62%；将所选的6个特征结合起来，其敏感性提高到88%，特异性提高到82%。考虑到数据来自21通道系统(与高传感器密度的EEG帽相比，获取的原始信息要少得多)，这些结果表明在临床领域采用多生物标记物分析具有明显的优势。
近年来，认知中的交叉频率耦合已成为神经标记物发展的新趋势。Dimitriadis等研究了相位相干性度量，特别是使用相位到幅度估计作为MCI与HC(healthy control)分类问题的特征。基于单个传感器(Pz)采集的脑电数据，对25名MCI和15名HC受试者进行调查，识别率达到95%。数据收集是在受试者执行经典oddbal任务时进行的，每次试验时间为1秒，每个受试者共获得30次试验。基于留一交叉验证，他们的实验显示了一个高性能的96%的灵敏度和93%的特异性。
C. 熵与复杂性
从熵和复杂度原理得到的神经标记物被认为是AD和MCI检测中最常用的特征之一。一般来说，研究人员一直试图通过两种传统的方法来开发这类神经标记物：1) 利用时域信号计算熵或熵相关特征；2) 从频域角度分析信号的复杂性或熵。后续章节将从这两个方面回顾其中的一些研究。
1) 时域分析：G'omez等报道了用交叉近似熵对AD患者和健康对照者进行分类的准确率为70.83%(66.67%的敏感性，75%的特异性)。交叉近似熵是两个成对时间序列之间不同步的度量；使用148通道MEG系统记录了5分钟的数据，并计算了通道之间信号的交叉近似熵。共有24名受试者参与实验，其中12名为AD患者，其余为HC。与对照组相比，AD患者的MEG信号具有更高的同步性。
Azami等对使用不同熵值作为AD神经标记物的有效性进行了另一项研究。采用148通道全头磁强计系统采集62名受试者的脑磁图数据，其中36名为AD患者，其余为老年对照组。利用四种熵类型，即分散熵(DisEn)、模糊熵、样本熵(SampEn)和排列熵来分析这两类熵之间的差异。这些特征直接在时域计算，使用带通滤波信号(1.5-40 Hz)，分段为10秒。结果表明，使用DisEn可以获得AD患者与对照组的最小p值，而他们新提出的DisEn的计算效率也是现实场景中一个吸引人的因素。
另一种相对简单的AD检测方法是直接测量大脑信号在时域的复杂性。G'omez等提出计算MEG信号的Lempel-Ziv复杂度，用148通道全磁强计在松弛状态下记录了5分钟。利用10名可能患有AD的患者和10名年龄匹配的对照受试者的数据来测试所提出的生物标记物的有效性，发现来自AD类的MEG信号的复杂性水平显著低于来自健康对照组的信号。
关于AD和HC的分类问题也通过MEG背景活动的规则性和复杂性度量得到了解决。在他们的研究中，使用148通道MEG系统获得了5分钟的数据，20名AD患者和21名健康受试者为实验提供了数据。通过使用SampEn和多尺度熵作为神经标志物，发现AD患者的分类比HC的更复杂和更规则。SampEn法和多尺度熵法的精度分别达到75.6%和87.8%。
2) 频域分析：使用20例AD和21例HC，Poza等计算了频域中基于熵的标记。首先计算分割后的MEG信号的相对谱功率，然后计算Shannon谱熵、Tsallis谱熵、广义court-Tsallis谱熵和R’enyi谱熵等一系列特征，根据Mann-Whitney U检验结果选择最优标记。分类采用二元logistic回归分析。结果表明，AD患者MEG活动的不规则性显著降低，这与G´omez等的观察结果一致。
熵作为一种神经标记物也可以用于AD和MCI的检测。例如，Bru˜na等通过计算一系列的熵来度量经典频域PSD。目的是利用MEG数据对MCI患者和健康对照组进行分类。首先计算五个典型大脑区域的PSD，然后利用这些初始特征计算Shannon谱熵、Tsallis谱熵和R’enyi谱熵。有趣的是，为了量化MEG的不规则性，欧几里得距离和伍德斯距离被用作不平衡度量。以Shannon谱熵作为神经标志，对放松状态、清醒状态和闭眼状态下10秒的记录数据进行分析，识别率最高可达64.3%。共有18名MCI患者和24名健康受试者参与了这项实验，在受试者数量和使用方式方面与Hornero等的报告具有可比性(均使用MEG数据进行分析)。实验结果(80.5% vs 64.3%)似乎验证了MCI和HC的分类比AD和HC的分类更具挑战性。
Poza等对AD、MCI、HC进行了三种分类。36例AD患者、18例MCI患者和24例HC的数据采用148通道全头磁强计进行记录。计算PSD作为初始特征，然后采用Jensen散度来测量PSD的不规则性。结果显示，与MCI和健康对照组相比，AD患者的数据在特征空间上有明显的不规则性变化。然而，根据他们的报告，MCI和HC之间的差异不那么明显。这些观察证实，从ML的角度来看，MCI是一个向AD阶段过渡的过程，并且揭示了MCI的前驱性质使得这种分类更具挑战性。
为了提高识别性能，还尝试将时频域特征与基于熵的神经标记相结合。Ruiz-G'omez等测试了许多特征，例如传统频带(即δ、θ、α、β和γ)的相对功率、中值频率、谱熵、样本熵和自互信息。实验包括MCI、AD和HC的分类。每个类有37名受试者。通过相关性和冗余度分析来选择最优的特征集；采用LDA、二次判别分析和多层感知器(multi-layer perceptron, MLP)对分类性能进行了检验和比较。结果表明，MLP在所有分类方案中表现最好：HC的灵敏度为82.35%，阳性预测值为84.85%：AD的特异性为79.41%，阴性预测值为84.38%。
Al-Nuaimi等在频域实现了许多基于熵和复杂性的神经标记。采用19个通道的EEG系统收集了52例受试者的数据，其中20例为AD患者，其余为HC。利用频带数据计算了三种类型的神经标记，即Tsallis熵(TsEn)、Higuchi分形维数(HFD)和Lempel-Ziv复杂性(LZC)。结果显示AD患者特定EEG频带TsEn、HFD、LZC值明显降低。其中，LZC的总体分类性能最好，灵敏度为100%，特异性为92.31%，识别准确率为95%。众所周知，AD和HC的分类比区分HC和MCI相对容易；Al-Nuaimi等也指出这个挑战是他们未来的工作。
D. 其他神经标志物
作为AD的前驱期，MCI的诊断具有很大的挑战性。Amezquita-Sanchez等采用一种转换即完全集成经验模式分解(complete ensemble empirical mode decomposition, CEEMD)从非平稳MEG信号中提取神经标记物。采用基于排列熵的非线性动力学测度作为神经标记，测量CEEMD后得到的固有模态函数的特征。使用方差分析(analysis of variance, ANOVA)来选择计算的熵特征，然后用增强的概率神经网络来分类正常和异常受试者。数据采集采用148个传感器的MEG系统：18名MCI和19名正常受试者参与了实验。改进的概率神经网络分类器的准确率达到98.4%。这似乎表明，除了传统的方法之外，一些特别为非平稳信号开发的不那么传统的算法也可以很有希望用于AD/MCI的检测。
盲源分离方法是另一种可行的提高AD患者诊断水平的方法。18名AD患者和18名HC受试者的数据用于提取一系列特征：平均频率、谱熵、近似熵和Lempel-Ziv复杂度。从被分离的信号中，基于学生t检验的结果保留了最显著的类间差异和最不相关的特征。利用保留的成分对MEG通道进行部分重构，并采用线性判别分析进行分类。采用该方法进行盲源分离，识别率从72.2%显著提高到80.6%。
Rasheed等实现了一种基于积极和不可见的学习算法的方法。用于鉴定轻度创伤性脑损伤(mild traumatic brain injury, mTBI)，这被认为与使用默认模式网络分析诊断MCI主要相似。详细地，通过为阳性(对照组)组(7名受试者)设计所有成对的MEG传感器之间的默认相干极限来进行分类，并使用阳性和不可见的学习方法进行严重程度评估(15名受试者)(单类模型)。将该算法的分类结果与原始诊断结果进行比较：真实值与算法性能的平均相似度为79.52％，最小相似度为73％，最大相似度为91％。
另一种流行的生物标记是基于皮质连通性的估计。Gomez等报告了一种诊断系统，用于对MCI和HC进行分类；来自43名参与者的数据，包括18名MCI患者和25名老年对照组参与了这项实验。采用148通道全脑磁强计(MAGNES 2500 WH, 4D神经成像)进行数据采集，计算两种连通性指标，即相干性和同步似然(synchronization likelihood, SL)以测量两类间的差异。结果表明，MCI组各频带的相干性和SL平均值均低于对照组；研究还发现，在两种连通性测试中，测试的最高准确率达到了69.8%。
研究人员一直在尝试将不同频段的大脑信号信息结合起来，以提高分类性能。Yu等提出了一种基于MEG的系统，用于AD和HC之间的分类。共27例AD患者和26例HC参与了数据采集，MEG数据采用306通道全脑系统记录。计算了多个多路集线器和异质性指标，以捕获每个大脑区域的总体重要性和跨特定频率层的连接模式的异质性。他们的工作表明，提出的多重脑网络分析包含了重要的信息，不能仅仅通过使用特定频率的脑网络来揭示。研究还发现，在阿兹海默病的中枢区域，包括内侧颞叶(左海马)、后默认模式网络和枕部区域，基于MEG的静息态多重网络优先被破坏。
最近创建了MAGIC-AD多中心倡议，以推进AD研究，该倡议已经产生了具有重要意义的MEG数据集，包括一个具有78例MCI和54例HC处于静息状态的数据集，以及另外两个分别为13例MCI和15例HC，11例MCI和13例HC的小数据集。在随后的分析中，将原始MEG信号滤波成经典频带(θ(4-8Hz)、α(8-12Hz)、β(12-30Hz)、γ(30-45Hz)和宽带(2-45Hz))。将互信息作为特征来估计所有对磁强计之间的功能连通性。研究了一系列不同数据库组合的实验方案，以测试该特征的鲁棒性。最佳分类性能为准确率的83%，具有100%的敏感性和69%的特异性。
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III. 比较评估
本节的第一部分专门讨论了M/EEG上的相关源定位技术；讨论了影响分类的一些因素。第III.B节介绍了EEG和MEG在检测AD和MCI中的比较分析。然后讨论这两种模式在神经学领域的利弊。最后，在第III.C节中，我们比较了最近关于静息状态下MCI/AD/HC分类的研究成果。
A. 基于M/ EEG的源级MCI/AD检测
尽管文献中提出了大量的源定位算法，但仍然存在许多挑战：由于逆问题的不适定性，选择合适的逆建模算法成为源级分析中最关键和最有争议的问题之一。Hincapi'e等对一些最流行的源重构方法进行了比较分析，包括最小范数估计(minimum norm estimate, MNE)、线性约束最小方差(linearly constrained minimum variance, LCMV)波束形成和相干源动态成像(dynamic imaging of coherent sourcesDIC)波束形成。通过基于275通道CTF MEG系统配置的正向建模模拟的传感器级数据用于测试算法的有效性。MNE假设噪声的高斯分布与大脑活动不相关；尽管观察结果存在争议，但波束形成器方法的主要假设是振荡活动在两个不同的源或偶极子之间不相关。这些假设可能是不切实际的，并且可能会影响到在实际场景中选择这些算法。Hincapi´e等报告了一些有趣的观察结果：虽然LCMV波束形成是一种时域技术，而DICS波束形成是在频域内工作的，但是这两种方法在所有提议的测试用例中都产生了相似的性能。在MNE和波束形成方法之间，发现对于点状源(两个耦合的单偶极子源)，空间滤波器(LCMV和DICS)提供了更好的相干估计，而MNE在模拟源包含扩展斑片时提供了更好的相干性重构。这些观察表明，在决定使用哪种源定位方法之前，有必要使用一个场景来模拟真实的应用程序。
解决MEG/EEG逆问题的另一个重要因素是使用模板图像或单个MRI图像进行源重构。Douw等最近进行的一项研究调查了这个主题，使用了来自17名健康参与者的数据，这些参与者在休息状态下闭着眼睛进行MEG和MRI扫描。平均后每个感兴趣区域的6个典型频带的相对功率被用作神经标记物。计算了各区域间的功能连通性(相位滞后指数)。结果发现，该模板与本地MRI实现的结果不存在(系统性的)偏差或不一致，这是该领域的一个重要结果。
将MEG与其他方法相结合进行特征提取，效果良好。Nakamura等基于MEG形态研究了AD的前驱阶段。采用线性约束最小方差波束形成技术进行源重构。选取28名轻度认知障碍者和38名认知正常者的MEG数据进行特征提取。首先提取区域频谱模式，然后分析匹兹堡化合物B-PET、氟脱氧葡萄糖PET、结构MRI和认知测试的整合信息。结果表明，静息状态活动的区域频谱模式可分为几种类型的MEG信号，这些特征可作为阿尔茨海默病痴呆前期阶段的有用生物标志物。
Aghajani等研究了EEG源定位算法在早期AD诊断中的应用。采用17名HC患者和17名AD患者的数据进行数据分析。源定位方法采用标准化低分辨率脑电磁断层成像(standardized low-resolution brain electromagnetic tomography, sLORETA)，选取12个皮层区域提取4个常规脑电波段(α、β、δ和θ)的相对对数功率谱密度值。结果表明，右颞区在各频带上两组间均有显著性差异；AD患者左脑半球的θ带功率增加而α带功率下降。使用支持向量机对AD组和HC组进行分类的准确率为84.4%，敏感性为75.0%，特异性为93.7%。
Dimitriadis等最近提出了一种基于重构MEG信号的源级分析。研究了功能性脑网络的单层和多层表征的不同分析策略的性能。计算了相位锁定值(phase locking value, PLV)、PLV虚部(imaginary part of PLV, iPLV)和包络相关性(correlation of the envelope, CorrEnv)三种连通性估计器作为神经标志物。使用306通道Elekta-Vectorview系统对24例MCI患者和30例健康对照者进行静息状态活动4分钟。利用LCMV波束形成器进行源重构。特别是，继Yu等的研究之后，Dimitriadis等提出将内部和交叉频率耦合或功能连接估计作为新的神经标志物的进行研究。他们报告使用CorrEnv特征的最高分类准确率为98%。尽管有显著的表现，作者也指出了在第二个盲队列中测试性能的重要性；由于时间序列的非平稳特性，在一个数据库中使用交叉验证往往会产生有偏差的性能。
最近的一项研究表明，大脑网络倾向于促进信息在不同频率上的传播，这一点在多参与系数(multi-participation coefficients, MPC)的分析中得到了证实。在这项工作中，PSD被用作AD与HC分类问题的特征；每个类别包含来自25个受试者的数据。数据收集使用的是一个全头部磁共振成像系统，有102个磁强计和204个平面梯度仪(Elekta Neuromag TRIUX MEG系统)。为了解决这一反问题，采用了一种具有重叠球体的加权最小范数估计算法。结果发现，与对照组相比，AD受试者的区域连通性在频带上分布异常，导致MPC显著降低，这与基于熵的分析结果的趋势相似。该检测系统的分类准确率为78.39%。
Medvedeva和Yahno等报告了一项基于使用EEG信号分析AD和MCI的调查。使用基于国际10-20系统的数字19通道头皮EEG设备收集了131名AD、45名MCI和45名HC受试者的数据。对于每个受试者，保留40秒的无伪EEG记录，并将其分割成2秒大小的窗口。计算相干测量并作为生物标志物，结合eLORETA进行源层分析。AD和MCI患者的theta带一致性存在统计学上的显著差异。此外，与健康对照组相比，MCI受试者在某些区域表现出较低的一致性。
Babiloni等研究了基于传统FFT的功率谱分析后的单个α频率峰值(individual alpha frequency peak, IAF)和跃迁频率(transition frequency, TF)，作为MCI和HC分类的特征。使用19个传感器的EEG cap捕捉原始信号；在数据分析过程中，考虑了8个频带(δ、θ、α1、α2、α3、β1、β2和γ)和5个ROI(额叶、中央、顶叶、枕叶和颞叶)。利用一种源重构方法eLORETA估计函数滞后线性连通性解。据报道，MCI与HC的最佳识别性能为：敏感性为73%，特异性为64%，准确率为68.5%，ROC曲线下面积为0.71。
Pineda-Pardo等对HC、单域MCI和多域MCI受试者的分类进行了一项有趣的调查。根据该报告，单域MCI (single-domain MCI, sdMCI)表现为孤立性记忆损伤，而多域MCI (multiple-domain MCI, mdMCI)表现为记忆缺陷，并伴有不同程度的认知领域损伤，如执行功能、视觉空间技能和/或语言。数据采集采用306通道MEG系统，分类问题采用静息状态下包含29名HC、22名sdMCI和30名mdMCI的数据库;对每个受试者进行了66个区域的解剖学分区。采用最小方差波束形成算法进行源重构。重构的时域连通性矩阵直接作为特征进行分类。选用不同核数的分类器k-NN、LDA、SVM进行分类。最佳准确率为：HC与sdMCI之比为86.27%，HC与mdMCI之比为81.36%，sdMCI与mdMCI之比为84.62%。
最近一些关于源级的MCI/AD和HC分类的研究如表I所示：
1) 如果数据库大小相同，不同类型的源重构方法在性能上没有显著差异；2) 当被试人数增加时，识别性能有急剧下降的趋势(从98%下降到不到70%)。这里故意忽略了模态信息，因为很难作出公正的判断，因为到目前为止所报道的结果非常有限。在下一节中，我们将进一步比较EEG和MEG对MCI/AD检测的有效性。
表IV 静息状态下使用EEG进行MCI/AD检测，报告的序列根据发表年份向下堆叠，直到最近一年