具有止血止痛及抗炎作用的药物组合物及其制备方法和用途.pdf

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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410185845.2 (22)申请日 2014.05.05 A61K 36/898(2006.01) A61P 7/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61K 33/26(2006.01) A61K 31/045(2006.01) (73)专利权人 福建中合医药股份有限公司 地址 364000 福建省龙岩市经济技术开发区 曲潭路 17 号 3 幢 (72)发明人 陈铭魁 (74)专利代理机构 北京卓恒知识产权代理事务 所 ( 特殊普通合伙 ) 11394 代理人 。

2、刘明芳 唐曙晖 (54) 发明名称 具有止血止痛及抗炎作用的药物组合物及其 制备方法和用途 (57) 摘要 本发明公开了一种具有止血止痛及抗炎作用 的药物组合物及其制备方法和用途， 由以下原料 药制成 ： 黄柏、 连翘、 苦参、 独一味、 白及、 红花、 赤 石脂、 五倍子、 血竭、 薄荷脑。 本发明药物组合物各 原料药配伍可产生明显的协同增效作用 , 实验证 实其同时具有显著的止血止痛及抗炎作用 , 在治 疗各种出血、 疼痛 炎性症状以及痔疮等方面都 具有很好的效果。 (51)Int.Cl. 审查员 沈小春 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书13页。

3、 CN 103920010 B 2016.05.18 CN 103920010 B 1.一种具有止血止痛及抗炎作用的药物组合物， 由下述重量份配比的原料药制成： 黄柏5-30份， 连翘5-30份， 苦参5-30份， 独一味5-30份， 白及1-20份， 红花1-20份， 赤石 脂1-10份， 五倍子1-10份， 血竭1-10份， 和薄荷脑1-10份。 2.根据权利要求1所述的组合物， 其特征在于所述的原料药配比为： 黄柏10-25份， 连翘10-25份， 苦参10-25份， 独一味10-25份， 白及5-15份， 红花5-15份， 赤石脂2-7份， 五倍子2-7份， 血竭2-7份， 和薄荷脑1。

4、.5-7份。 3.根据权利要求1或2所述的组合物， 其特征在于所述的原料药配比为： 黄柏15-20份， 连翘15-20份， 苦参15-20份， 独一味15-20份， 白及8-10份， 红花8-10份， 赤石脂4-5份， 五倍子4-5份， 血竭4-5份， 和薄荷脑2-4份。 4.根据权利要求1-3中任何一项所述的组合物， 其特征在于所述的药物组合物为口服 药物， 呈现为胶囊、 片剂、 丸剂、 颗粒剂、 口服溶液剂中的任意一种形式。 5.根据权利要求1-3中任何一项所述的组合物， 其特征在于所述的药物组合物为外用 药物， 呈现为喷雾剂、 膏剂、 栓剂、 贴剂、 散剂、 粉剂、 搽剂、 膜剂、 外用。

5、溶液剂中的任意一种形 式。 6.根据权利要求1-5中任何一项所述的组合物， 其中药物组合物是通过将原料按照以 下包括以下步骤的方法加工而制备的： (1)取原料药中的黄柏、 连翘、 苦参、 独一味、 白及、 红花， 采用水提法或乙醇-水溶液提 取法， i)分别进行提取处理， 获得各自的提取物， 然后混合， 得到提取物A1， 或ii)合并进行 提取处理， 得到提取物A1； (2)将原料药中的赤石脂、 五倍子、 血竭、 薄荷脑分别研磨成细粉或分别打成细粉， 然后 混合， 获得细粉混合物B1， 或一起研磨成细粉或打成细粉， 获得细粉混合物B1； (3)、 将上述步骤(1)的提取物A1和步骤(2)的细粉。

6、混合物B1混合， 得到药物组合物。 7.根据权利要求6所述的组合物， 其中， 将步骤(3)中的药物组合物制成相应剂型的药 物。 8.一种权利要求1所述的组合物的制备方法， 包括下述主要步骤： (1)取原料药中的黄柏、 连翘、 苦参、 独一味、 白及、 红花， 采用水提法或乙醇-水溶液提 取法， i)分别进行提取处理， 获得各自的提取物， 然后混合， 得到提取物A1， 或ii)合并进行 提取处理， 得到提取物A1； (2)将原料药中的赤石脂、 五倍子、 血竭、 薄荷脑分别研磨成细粉或分别打成细粉， 然后 混合， 获得细粉混合物B1， 或一起研磨成细粉或打成细粉， 获得细粉混合物B1； (3)、 。

7、将上述步骤(1)的提取物A1和步骤(2)的细粉混合物B1混合， 得到药物组合物C； 然 后， 任选地， 将药物组合物C制成相应剂型的药物。 9.权利要求1-7中任何一项所述的药物组合物的用途， 将所述的药物组合物用于制备 具有止血止痛和抗炎作用的药物。 10.权利要求1-7中任何一项所述的药物组合物的用途， 将所述的药物组合物用于制备 治疗跌打损伤、 消化道出血、 痔疮的药物。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 103920010 B 2 具有止血止痛及抗炎作用的药物组合物及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明属于制药技术领域， 特别涉及一种具有止血止痛及抗炎作用的药物组合物 。

8、及其制备方法和用途。 背景技术 0002 跌打损伤、 消化道出血、 痔疮等疾病通常伴有出血及疼痛症状， 有时还会同时伴有 炎性症状， 因此临床中在考虑止血、 止痛的同时通常还要考虑同时进行抗炎治疗， 但目前临 床上可用的同时具有止血止痛和抗炎作用的药物并不多。 如临床常用于止血止痛的药物云 南白药， 具有化瘀止血、 活血止痛等功效， 但其抗炎作用并不明显。 又如临床常用于治疗痔 疮的马应龙麝香痔疮膏， 具有清热燥湿、 活血消肿、 去腐生肌等功效， 也并不同时具有止血、 止痛及抗炎作用。 因此当临床中出现同时伴有出血、 疼痛及炎性症状的情况时， 这些药物的 治疗效果并不理想。 发明内容 0003。

9、 本发明的主要目的是提供一种同时具有止血止痛及抗炎作用的药物组合物。 0004 本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的制备方法。 0005 本发明的又一个目的是提供上述药物组合物的用途。 0006 为了实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下： 0007 首先一种具有止血止痛及抗炎作用的药物组合物， 由下述重量份配比的原料药制 成： 0008 黄柏5-30份， 优选10-25份， 更优选15-20份 0009 连翘5-30份， 优选10-25份， 更优选15-20份 0010 苦参5-30份， 优选10-25份， 更优选15-20份 0011 独一味5-30份， 优选10-25份， 更优。

10、选15-20份 0012 白及1-20份， 优选5-15份， 更优选8-10份 0013 红花1-20份， 优选5-15份， 更优选8-10份 0014 赤石脂1-10份， 优选2-7份， 更优选4-5份 0015 五倍子1-10份， 优选2-7份， 更优选4-5份 0016 血竭1-10份， 优选2-7份， 更优选4-5份 0017 薄荷脑1-10份， 优选1.5-7份， 更优选2-4份。 0018 上述药物组合物的各原料药来源分别如下： 0019 黄柏为芸香科植物黄皮树Phellodendron chinense Schneid.的干燥树皮。 习称 “川黄柏” 。 具有清热燥湿、 泻火除蒸。

11、、 解毒疗疮等功效。 用于湿热泻痢、 黄疸尿赤、 带下阴痒、 热淋涩痛、 脚气痿蹙、 骨蒸劳热、 盗汗、 遗精、 疮疡肿毒、 湿疹湿疮。 0020 连翘为木犀科植物连翘Forsythia suspensa(Thunb.)Vahl的干燥果实。 具有清热 解毒、 消肿散结、 疏散风热等功效。 用于痈疽、 瘰疬、 乳痈、 丹毒、 风热感冒、 温病初起、 温热人 说 明 书 1/13 页 3 CN 103920010 B 3 营、 高热烦渴、 神昏发斑、 热淋涩痛。 0021 苦参为豆科植物苦参Sophora flavescens Ait.的干燥根。 具有清热燥湿、 杀虫、 利尿等功效。 用于热痢、 。

12、便血、 黄疸尿闭、 赤白带下、 阴肿阴痒、 湿疹、 湿疮、 皮肤瘙痒、 疥癣麻 风、 外治滴虫性阴道炎。 0022 独一味为唇形科植物独一味Lamiophlomis rotate(Benth.)Kudo的干燥地上部 分。 具有活血止血、 祛风止痛等功效。 用于跌打损伤、 外伤出血、 风湿痹痛、 黄水病。 0023 白及为兰科植物白及Bletilla striata(Thunb.)Reiehb.f.的干燥块茎。 具有收 敛止血、 消肿生肌等功效。 用于咯血、 吐血、 外伤出血、 疮疡肿毒、 皮肤皲裂。 0024 红花为菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花。 具有活血。

13、通经、 散瘀止 痛等功效。 用于经闭、 痛经、 恶露不行、 瘾瘕痞块、 胸痹心痛、 瘀滞腹痛、 胸胁刺痛、 跌扑损伤、 疮疡肿痛。 0025 赤石脂为硅酸盐类矿物多水高岭石族多水高岭石， 主含四水硅酸铝Al4(Si4O10) (OH)84H2O。 具有涩肠、 止血、 生肌敛疮等功效。 用于久泻久痢、 大便出血、 崩漏带下， 外治 疮疡久溃不敛、 湿疮脓水浸淫。 0026 五倍子为漆树科植物盐肤木Rhus chinensis Mill.、 青麸杨Rhus potaninii Maxim.或红麸杨Rhus punjabensis.Stew.var.sinica(Diels)Rehd.Et wils。

14、.叶上的虫瘿， 主要由五倍子蚜Melaphis chinensis(Bell)Baker寄生而形成。 具有敛肺降火、 涩肠止泻、 敛汗、 止血、 收湿敛疮等功效。 用于肺虚久咳、 肺热痰嗽、 久泻久痢、 自汗盗汗、 消渴、 便血痔 血、 外伤出血、 痈肿疮毒、 皮肤湿烂。 0027 血竭为棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.果实渗出的树脂经加工制成。 具有活血定痛、 化瘀止血、 生肌敛疮等功效。 用于跌打损伤、 心腹瘀痛、 外伤出血、 疮疡不敛。 0028 薄荷脑为唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq.的新鲜茎和叶经水蒸气蒸 馏、 冷冻、 重结晶得到。

15、的一种饱和的环状醇， 为l-1-甲基-4-异丙基环己醇-3。 0029 上述药物组合物， 可以是胶囊、 片剂、 丸剂、 颗粒剂、 口服溶液剂等任何一种口服药 物剂型， 或者是喷雾剂、 膏剂、 栓剂、 贴剂、 散剂、 粉剂、 搽剂、 膜剂、 外用溶液剂等任何一种外 用药物剂型。 0030 根据本发明的一个优选实施方案， 其中药物组合物是通过将原料按照包括以下步 骤的方法加工而制备的： 0031 (1)取原料药中的黄柏、 连翘、 苦参、 独一味、 白及、 红花， 采用水提法或乙醇-水溶 液(例如60-90的乙醇水溶液)提取法， i)分别进行提取处理， 获得各自的提取物， 然后 混合， 得到提取物A。

16、1， 或ii)合并进行提取处理， 得到提取物A1； 0032 (2)将原料药中的赤石脂、 五倍子、 血竭、 薄荷脑分别研磨成细粉或分别打成细粉， 然后混合， 获得细粉混合物B1， 或一起研磨成细粉或打成细粉， 获得细粉混合物B1； 0033 (3)、 将上述步骤(1)的提取物A1和步骤(2)的细粉混合物B1混合， 得到药物组合物 C。 0034 进一步， 将步骤(3)中的药物组合物C(例如按照不同剂型药物的常规制剂制备方 法)制成相应剂型的药物。 0035 根据本发明的另一个实施方案， 提供上述药物组合物的制备方法， 该方法包括下 述主要步骤： 说 明 书 2/13 页 4 CN 103920。

17、010 B 4 0036 (1)取原料药中的黄柏、 连翘、 苦参、 独一味、 白及、 红花， 采用水提法或乙醇-水溶 液(例如60-90的乙醇水溶液)提取法， i)分别进行提取处理， 获得各自的提取物， 然后 混合， 得到提取物A1， 或ii)合并进行提取处理， 得到提取物A1； 0037 (2)将原料药中的赤石脂、 五倍子、 血竭、 薄荷脑分别研磨成细粉或分别打成细粉， 然后混合， 获得细粉混合物B1， 或一起研磨成细粉或打成细粉， 获得细粉混合物B1； 0038 (3)、 将上述步骤(1)的提取物A1和步骤(2)的细粉混合物B1混合， 得到药物组合物 C； 0039 任选的(4)、 取上述。

18、步骤(3)的药物组合物C， (例如按照不同剂型药物的常规制剂 方法)制成相应剂型的药物。 0040 优选地， 在上述方法中： 对所述的其它原料药分别进行提取处理i)， 是指分别取各 原料药， 加水或乙醇-水溶液进行煎煮提取， 过滤， 浓缩后获得各原料药的提取物， 然后再将 各提取物混合； 或， 对所述的其它原料药合并进行提取处理ii)， 是指将所有原料药按所述 配比合并在一起， 加水或乙醇-水溶液进行煎煮提取， 过滤， 浓缩后获得总提取物。 0041 上述制备方法中， 水提或醇提时水或醇溶液的加入量， 可参照药物提取过程中常 规的液体加入量即可， 如按照原料药重量:液体体积1g:(6-12)m。

19、l等。 0042 在本申请中，“任选的” 表示有或没有，“任选地” 表示进行或不进行。 0043 根据本发明的另一个实施方案， 提供上述药物组合物的的用途， 用于制备具有止 血止痛及抗炎作用的药物； 例如可用于制备治疗各种出血、 疼痛及炎性症状(如跌打损伤、 消化道出血、 痔疮等)的药物。 0044 与现有技术相比， 本发明的有益效果是： 0045 本发明药物组合物的各原料药之间具有明显的协同增效作用， 通过实验证实其同 时具有显著的止血止痛及抗炎作用， 对各种出血、 疼痛及炎性症状具有很好的治疗效果。 具体实施方式 0046 下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述。 0。

20、047 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。 在不脱离本发明上 述技术思想情况下， 根据本领域普通技术知识和惯用手段， 做出各种替换和变更， 均应包括 在本发明的范围内。 0048 实施例1-7 0049 实施例1-7分别为由下述表1所示重量份配比的原料药制成的药物组合物： 0050 表1实施例1-7的原料药重量份配比 0051 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7 黄柏5101520202530 连翘3015251520510 苦参102530152055 独一味2530520201015 白及12155810201 红花15812102015 说 明 。

21、书 3/13 页 5 CN 103920010 B 5 赤石脂82145710 五倍子10785412 血竭71254108 薄荷脑10754281.5 0052 实施例1-3的制备方法： 0053 按照上述实施例1-3的原料药配比， 通过包括下述主要步骤的方法分别制成口服 胶囊剂、 外用喷雾剂、 外用搽剂： 0054 (1)将原料药中的黄柏、 连翘、 苦参、 独一味、 白及、 红花合并在一起， 加入体积百分 比为70的乙醇水溶液， 加入量按照原料药重量:液体体积1g:10ml计算， 加热提取， 滤 过， 将滤液浓缩获得提取物A1； 0055 (2)将原料药中的赤石脂、 五倍子、 血竭、 薄荷。

22、脑混合在一起， 打成细粉， 获得细粉 混合物B1； 0056 (3)、 将上述步骤(1)的提取物A1和步骤(2)的细粉混合物B1混合， 得到药物组合物 C； 0057 (4)、 取上述步骤(3)的药物组合物C， 按照不同剂型药物的常规制剂方法， 制成相 应剂型的药物。 0058 实施例4-7的制备方法： 0059 按照上述实施例4-7的原料药配比， 通过包括下述主要步骤的方法， 制成外用膏 剂： 0060 (1)将原料药中的黄柏、 连翘、 苦参、 独一味、 白及、 红花合并在一起， 采用水提法， 加入8倍重量于原料药重量的水， 煎煮提取3次， 过滤， 合并滤液并浓缩后获得提取物A1； 0061。

23、 (2)将原料药中的赤石脂、 五倍子、 血竭、 薄荷脑分别打成细粉， 然后混合均匀， 获 得细粉混合物B1； 0062 (3)、 将上述步骤(1)的提取物A1和步骤(2)的细粉混合物B1混合， 得到药物组合物 C； 0063 (4)、 取上述步骤(3)的药物组合物C， 按照膏剂的常规制剂方法， 制成外用膏剂。 0064 实施例8 0065 为了进一步证实本发明药物组合物的治疗效果， 发明人以上述实施例4-7共四组 药物组合物为实验药物(依次为实验药物1-4)进行了以下试验研究。 0066 为便于观察各原料药之间的协同增效作用， 同时增加了两个参照药物组： 随机选 择本发明药物组合物中的七种或八。

24、种原料药(两组)， 参照实施例4药物组合物中原料药的 重量份配比及其制备方法制成外用膏剂， 作为参照药物1和2。 0067 参照药物1和2的原料药重量份配比分别如下： 0068 参照药物1： 黄柏20份、 连翘15份、 苦参15份、 独一味20份、 白及8份、 红花12份、 赤石 脂4份。 0069 参照药物2： 苦参15份、 独一味20份、 白及8份、 红花12份、 赤石脂4份、 五倍子5份、 血 竭5份、 薄荷脑4份。 0070 一、 实验材料 0071 1、 实验动物 说 明 书 4/13 页 6 CN 103920010 B 6 0072 (1)止血实验用 0073 清洁级KM种小鼠，。

25、 90只， 雌雄各半， 体重202g， 由成都达硕生物科技有限公司提 供， 实验动物生产许可证号： SCXK(川)2013-24，实验动物质量合格证 号： 0014820。 0074 (2)止痛实验用 0075 清洁级KM种小鼠， 90只， 全雄， 体重202g， 由成都达硕生物科技有限公司提供， 实 验动物生产许可证号： SCXK(川)2013-24，实验动物质量合格证 号： 0014819。 0076 (3)抗炎实验用 0077 清洁级KM种小鼠， 100只， 全雄， 体重202g， 由成都达硕生物科技有限公司提供， 实验动物生产许可证号： SCXK(川)2013-24，实验动物质量合格证。

26、 号： 0014818。 0078 2、 实验药物及对照药物等 0079 实验药物1-4： 依次为上述实施例4-7的药物组合物。 0080 参照药物1和2： 上述参照药物1和2。 0081 阳性对照药物1： 云南白药。 0082 阳性对照药物2： 马应龙麝香痔疮膏。 0083 阳性对照药物3： 醋酸地塞米松乳膏 0084 3、 主要试剂 0085 氯化钠注射液(0.9)： 规格为500ml:4.5g， 批准文号为国药准字H53020469， 由昆 明南疆制药有限公司生产， 产品批号为C130205A， 有效期至2015 .01， 生产日期为 2013.02.17； 0086 乌拉坦(氨基甲酸乙。

27、酯， 分析纯， AR)： 符合Q/C5411196-9， 生产批号为20100419， 由 成都市科龙化工试剂厂生产。 0087 冰乙酸(分析纯， AR)： 符合GB/T676-2007， 生产批号为20120528， 由成都市科龙化 工试剂厂， 用生理盐水稀释成0.6的浓度， 配置20ml， 现配现用。 0088 二甲苯(分析纯， AR)： 符合： GB/T16494-1996， 生产批号为20120320， 由成都市科龙 化工试剂厂。 0089 4、 主要器材及设备 0090 温湿度计： WS-2080B， 北京市兴海达工贸中心仪表厂； 0091 电子天平： BP-121S， 赛多利斯仪器。

28、有限公司； 0092 电子称： BS-600L， 上海有声衡器有限公司； 0093 鼠笼(包括水壶)； 0094 注射器(1ml型)； 0095 棉签； 0096 手术剪； 0097 秒表； 0098 滤纸片： 10mm2， 称重(mg)， 约255mg左右； 0099 移液器(5-50ul)： 沪制02220006， 上海佳安分析仪器厂； 0100 打孔器： 内径约6mm； 0101 眼科剪、 眼科镊等。 0102 二、 实验方法 说 明 书 5/13 页 7 CN 103920010 B 7 0103 1、 动物分组 0104 (1)止血实验中动物的分组 0105 将90只动物(雌雄各半)。

29、按照性别、 体重随机分为9组， 即模型对照组、 阳性对照1 组、 阳性对照2组、 实验药物1-4组、 参照药物1-2组； 每组10只动物， 雌雄各半。 0106 (2)止痛实验中动物的分组 0107 将90只动物(全雄)按照体重随机分为9组， 即模型对照组、 阳性对照2组、 阳性对照 3组、 实验药物1-4组、 参照药物1-2组； 每组10只动物。 0108 (3)抗炎实验中动物的分组 0109 将100只动物(全雄)按照体重随机分为10组， 即空白对照组、 模型对照组、 阳性对 照2组、 阳性对照3组、 实验药物1-4组、 参照药物1-2组； 每组10只动物。 0110 2、 给药方案 01。

30、11 (1)成人日用剂量的确定 0112 苗明三等专家认为， 在外用实验中由于受给药部位的限制， 不少中药外用制剂的 量效关系并不明显； 原则上动物实验外用剂量有一个与临床外用是等效剂量。 针对皮肤用 药的特点， 经多次试验和分析认为， 动物与人等面积用药量一致就是等效剂量， 而不是内服 药动物用量是人用量的数倍的情况。 0113 如在马应龙麝香痔疮膏用于痔疮、 肛裂、 肛周湿疹等症的治疗时， 成人涂抹面积估 计约13cm2， 成人每次用量为9.613.9mg， 一日可涂抹多次。 0114 但是， 在动物实验中受动物可用皮肤面积的限制， 经预试小鼠尾部的涂抹面积可 能为1cm2； 在保证药物充。

31、分吸收不浪费的前提下， 确定马应龙麝香痔疮膏等的每次使用量 约为13.9mg软膏； 本发明实验药物及参照药物的用量参考马应龙麝香痔疮膏的用量。 0115 (2)给药方案 0116 详见下述表2。 0117 【给药剂量】 各阳性对照组、 实验药物组、 参照药物组给予相应剂量的药物； 空白对 照组和模型对照组给予适量生理盐水(以均匀涂布皮肤为度， 约0.03ml)。 0118 【给药周期】 为每天1次(早上9点)， 连续3天。 0119 【给药部位】 在小鼠断尾出血实验中， 给药部位为小鼠尾部(距离尾尖1/4处)皮肤 (涂抹长度约1cm)； 在醋酸致小鼠扭体反应实验中， 给药部位为小鼠腹部剑突下2。

32、cm偏左的 皮肤周围； 在二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验中， 给药部位为 “右耳廓前后两面” 的皮肤上。 0120 【给药面积】 涂抹面积均为1cm2， 由于受单位皮肤吸收量的限制， 药膏不必涂抹太 厚。 0121 表2给药方案 0122 说 明 书 6/13 页 8 CN 103920010 B 8 0123 3、 实验步骤 0124 2.3.1小鼠断尾出血实验 0125 在15的室温环境中， 于动物末次给药后30min， 用锋利的手术剪剪去小鼠尾长的 1/4， 待血液自行溢出开始计时， 适时用滤纸(10mm2， 称重mg)吸出血滴， 直至血液自然停止 (滤纸吸时无血)， 计算出血时间(BT,s)。

33、， 称量出血量(mg)。 注意， 严禁挤压出血断面。 0126 2.3.2醋酸致小鼠扭体反应实验 0127 在20的室温环境中， 于动物末次给药后30min， 各鼠分别按10ml/kg的给予体积 标准腹腔注射0.6冰醋酸(冰乙酸)； 随即观察 “首次出现扭体反应的时间” (扭体潜伏期， s)、 15min内出现的 “扭体反应次数” (次)， 并计算药物对扭体反应的抑制率。 0128 抑制率(模型对照组扭体反应均数-给药组扭体反应均数)100/模型对照 组扭体反应均数 0129 2.3.3二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验 0130 末次给药后30min， 空白对照组的小鼠右耳用移液器按10 L/面(即两。

34、面共20 L)涂 抹0.9生理盐水， 左耳作为自身对照； 其余各组的小鼠右耳用移液器按10 L/面(即两面共 20 L)涂抹二甲苯致炎， 左耳作为自身对照。 0131 2h后， 动物用乌拉坦腹腔注射麻醉后， 脱颈椎处死。 沿耳廓基线剪下两耳， 以内直 径为6mm的打孔器取左右耳相同部位的耳片， 立即称重， 以左右耳片重量差为炎症的肿胀度 (mg)， 并进行统计分析。 0132 按所测的肿胀度计算出各组的平均肿胀度(mg)和肿胀抑制率()。 0133 肿胀抑制率(模型对照组的平均肿胀度-用药组的平均肿胀度)/模型对照组的 平均肿胀度 0134 4、 动物处死 0135 动物均用乌拉坦(浓度为20。

35、g/100mL， 给予体积为5mL/kg， 给予剂量1g/kg)腹腔注 射麻醉后， 脱颈椎处死。 说 明 书 7/13 页 9 CN 103920010 B 9 0136 5、 统计处理 0137 首先， 将各组计量资料数据(出血时间、 出血量、 扭体潜伏期、 扭体反应次数、 肿胀 度)以 “平均值标准差表示。 0138 其次， 运用SPSS17.0for windows软件提供的 “独立样本T检验” 进行药物组与模型 对照组之间的 “均数差异的显著性检验” 。 用Levene检验进行方差齐性检验， 当P0.05时， 表 明方差齐， 观察相应的T检验P值； 反之亦然。 0139最后， 在有显著。

36、性差异的药物组的 “平均值标准差后标记 “*” ， 表示均 数间的差异有显著的统计学意义(P0.05)。 0168 (2)扭体次数 0169 模型对照组小鼠的平均扭体次数为34.5次。 0170 与模型对照组比较， 地塞米松对照组小鼠的扭体次数十分明显地减少(P0.01)。 0171 与模型对照组比较， 马应龙麝香痔疮膏对照组小鼠的扭体次数十分明显地减少(P 0.05)。 0172 与模型对照组比较， 本发明实验药物各组小鼠的扭体次数均十分明显地减少(P 0.05)。 0173 与模型对照组比较， 参照药物各组小鼠的扭体次数有十分明显地减少(P0.01)。 0174 (3)小结 0175 模型。

37、对照组小鼠的平均扭体潜伏期为220.50s、 平均扭体次数为34.5次。 0176 地塞米松能减少 “醋酸致小鼠扭体反应” 的次数， 并延长小鼠扭体潜伏期。 0177 马应龙麝香痔疮膏能减少 “醋酸致小鼠扭体反应” 的次数。 0178 本发明实验药物各组能减少 “醋酸致小鼠扭体反应” 的次数， 并延长小鼠扭体潜伏 期， 且与地塞米松的作用相当。 0179 参照药物各组有减少 “醋酸致小鼠扭体反应” 的次数的趋势， 有延长小鼠扭体潜伏 期的趋势。 0180 3、 抗炎作用 0181 (1)耳廓肿胀度 0182 与空白对照组比较， 模型对照组小鼠的耳廓十分明显地肿胀(P0.01)。 0183 与模。

38、型对照组比较， 地塞米松对照组小鼠的耳廓肿胀度十分明显地降低(P0.05)。 0185 与模型对照组比较， 本发明实验药物各组小鼠的耳廓肿胀度十分明显地降低(P0.05)。 0187 (2)小结 0188 地塞米松能抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀度。 说 明 书 9/13 页 11 CN 103920010 B 11 0189 马应龙麝香痔疮膏对二甲苯致小鼠耳廓肿胀度没有明显的影响。 0190 本发明实验药物各组对二甲苯致小鼠耳廓肿胀度均能抑制二甲苯致小鼠耳廓肿 胀度， 且效果优于参照药物。 0191 四、 实验结论 0192 本发明实验药物具有明显的止痛作用， 且与地塞米松的作用相当， 并有明显的。

39、止 血和抗炎作用， 且整体效果优于参照药物。 说 明 书 10/13 页 12 CN 103920010 B 12 0193 说 明 书 11/13 页 13 CN 103920010 B 13 0194 实施例9 0195 为了进一步考察本发明药物对痔疮的临床治疗作用， 发明人以上述实施例4-7共 四组药物组合物为实验药物(依次为实验药物1-4)进行了以下临床试验研究。 0196 为便于观察各原料药之间的协同增效作用， 同时增加了两个参照药物组， 分别与 上述实施例8中的参照药物1和2相同。 0197 (一)诊断标准 0198 1.症状 0199 (1)便时肛门部出血， 或滴血， 或射血。 。

40、0200 (2)便时或劳累后， 痔脱出肛外， 能自行复位， 或需手法复位。 0201 (3)便时肛门不适， 或坠胀。 0202 2.视诊： 肛门缘痔红肿， 增加腹压时痔核变大， 部分患者内痔脱出肛外。 0203 3.肛镜检查： 直肠下段有隆起的痔核， 痔粘膜充血， 或伴糜烂。 0204 上述3项凡符合(1)中2项和(2)、 (3)中的1项， 即可诊断。 0205 (二)试验病例标准 0206 1.纳入病例标准 0207 符合内痔和混合痔诊断标准， 临床表现为 、 、 期， 无嵌顿， 可纳入试验病例。 0208 2.疗效性观测 0209 (1)相关症状、 体征。 0210 (2)直肠指诊。 02。

41、11 (3)肛镜检查。 0212 (三)疗效判定标准(参照1992年全国肛肠学术会议制定标准， 只录内痔、 混合痔) 0213 临床痊愈： 便后无出血， 无脱垂， 肛镜检查痔粘膜恢复正常， 痔核萎缩消失， 疗效率 100。 0214 显效： 便后无出血， 无脱出， 痔核红肿明显消退， 肛镜检查， 内痔粘膜轻度充血， 痔 核变小， 疗效率 75100。 0215 有效： 便后仍有少量出血， 伴轻度脱垂， 肛镜检查痔粘膜轻度充血， 疗效率 50 75。 0216 无效： 症状和体征较治疗前无改善， 甚至加重； 或疗效率50者。 0217 0218 积分症状评分、 理化检查分、 关节功能评分之总和。 0219 (四)试验方法 0220 1.试验病例 0221 共纳入210例病人， 每组30人。 0222 2.试验方法 0223 外用， 1日3次， 用药3天。 治疗期间病人不作其他处理。 0224 (五)试验结果 0225 详见下述表4。 说 明 书 12/13 页 14 CN 103920010 B 14 0226 表4痔疮治疗临床试验结果 0227 0228 服用本发明实验药物的患者， 治疗效果较好， 治疗的痊愈率在10以上， 显效率在 80以上； 服用参照药物和对照药物的患者， 痊愈率和显效率整体低于实验药物。 说 明 书 13/13 页 15 CN 103920010 B 15 。