B细胞非霍奇金淋巴瘤与其他血液瘤CAR-T治疗管理大不同，CRS分级要看这两个指标
近日，由韩为东教授、梁爱斌教授、钱文斌教授共为通讯作者，解放军总医院第一医学中心、川大华西医院生物治疗国家重点实验室等 10 家机构联合发布的文章提出，CAR-T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和治疗其他血液瘤所引起细胞因子释放综合征（CRS ）的机制是不同的，最重要的特征是局部细胞因子释放综合征（L-CRS），并认为及时管理 L-CRS 有助于预防和控制严重的全身性细胞因子释放综合征（S-CRS）。这些发现对 CAR-T 治疗不同的肿瘤类型所产生的 CRS 进行精细化管理具有重要意义。该文章发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT) 杂志上。
（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）
CAR-T 细胞疗法对于血液瘤的治疗效果显著，已是有目共睹。在刚刚过去的 7 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球第三款 CAR-T 产品 Tecartus。然而 CAR-T 细胞疗法并非完美。虽然 CAR-T 细胞可特异性识别并消除表达靶抗原的肿瘤细胞，但同时也会引发全身性炎症反应。因此，CAR T 细胞疗法常常会出现显著不良事件（AE），其中最常见的是细胞因子释放综合征（CRS）。
CRS 的出现可能导致患者出现严重不良反应，虽然 FDA 针对 CRS 出台了相关的管理条例，但研究人员发现，B-NHL 与其他血液系统恶性肿瘤相比，有着独特的病理生理特征和临床表现，明显的区别是 B-NHL 的病变通常在局部。为了与广泛认可的全身性 CRS（S-CRS）形成对比，研究人员将这种局部炎症反应定义为局部 CRS（L-CRS）。
目前，针对 CAR-T 细胞疗法诱导的 B-NHL 特异性 AE 仍然缺乏了解，并且已发表的 CRS 分级和管理指南几乎没有针对 B-NHL 的具体建议。为了更好地指导临床工作和基础研究，研究人员提出了一个新的模型来说明 CRS 的进展和分级的决定因素。
图 | 嵌合抗原受体 T (CAR - T)细胞治疗相关不良事件 (AEs) 在 b 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 中的发生和演变的新模型（来源：论文）
在新模型中，CRS 的进展被分为四个阶段：
（1）CAR-T 细胞局部扩增阶段：在 CAR-T 细胞注入体内时，会在短时间内迅速定位并聚集在 B-NHL 肿瘤细胞周围，以通过接触依赖性细胞毒性杀死肿瘤细胞，所以 CAR-T 细胞早期处于局部分布状态。而被激活的细胞因子会触发一系列局部炎症反应，也就是研究人员所定义的局部细胞因子释放综合征（L-CRS）。
（2）CAR-T 细胞溢出和炎性细胞因子激增阶段：局部的 CAR-T 细胞会进行扩增进入循环系统，同时越来越多的细胞因子也被激活并进入循环系统，可能导致全身性细胞因子释放综合征（S-CRS）。这个阶段的主要临床表现有发烧、肺功能受损、肝功能受损、异常血液凝结等。通常情况下，严重的全身性炎症反应开始于 CAR-T 细胞输注后的轻度反应。如果处理不当，可能会导致患者死亡。
（3）CAR-T 细胞的再分布和器官损伤阶段：CAR-T 细胞分布到骨髓和正常器官，例如肝、肺和脑，可能会激活驻留于组织中的免疫细胞，从而引起局部器官损伤和其他 AE。
（4）恢复阶段（或免疫重建）：如果可以有效地控制 CRS，机体则会进入恢复阶段。为了恢复，连续的肿瘤消退和减少 CAR-T 细胞增殖是先决条件。在此期间，外周血中 CAR-T 细胞的数量持续减少，并且炎症因子恢复到正常水平。肿瘤负荷和骨髓抑制（BMS）逐渐缓解，造血作用开始恢复，同时外周白细胞计数逐渐增加。
在该模型中，肿瘤负荷和骨髓抑制被认为是 CRS 的决定因素。
图 | The in vivo kinetics of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells and associated events in the early stage of CAR T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL)（来源：论文）
CAR-T 细胞疗法相关 CRS 的强度和动力学在不同患者之间差异很大。临床病例的积累表明，CRS 可能受多种因素的影响，包括肿瘤负荷、个体免疫状况、CAR-T 细胞峰值数量、IL-6 水平、淋巴衰竭和肠道菌群等。理清这些因素的相互作用将有助于更有效的预测和管理相关毒性。
肿瘤负荷指的是癌细胞的数量、肿瘤的大小或体内癌症的数量。它不仅决定 CAR-T 细胞的峰值，还可能会影响 CAR-T 细胞增殖的时间过程。随着肿瘤负荷的减轻，CAR-T 细胞扩增将减慢，细胞因子水平将降低。但如果在一段时间内肿瘤仍未消除，则 CRS 可能会延长。研究人员发现，肿瘤负荷较大的 B-NHL 患者比肿瘤负荷较小的 B-NHL 患者更有可能经历严重的 L-CRS 和 S-CRS。
除肿瘤负荷外，CRS 强度的另一个决定性因素是造血功能被抑制的程度。通过抑制骨髓的造血功能，减少其他淋巴细胞的产生，从而为 CAR-T 细胞增殖争取更多的“空间”。在造血功能被抑制期间，CAR-T 细胞的扩增几乎没有受到限制，随之而来的是 CAR-T 细胞的增长高峰和急性全身炎症反应。通常情况下，造血功能受损需要 3 周以上才能恢复正常。随着造血功能的恢复，CAR-T 细胞的增殖将逐渐受到限制，CRS 也将得到缓解。而造血功能不良的患者可能会增加 CAR-T 细胞继发性主动增殖的风险，尤其是肿瘤负荷高的患者。此外，持久性受损造血功能也增加了感染的风险，有时会威胁生命。
此研究证明在 B-NHL 治疗中 CAR-T 细胞所引起的 CRS 机制与治疗急性淋巴性白血病（ALL）的不同，其中局部 CRS（L-CRS）是最重要的特征，并且提出了一个新模型来说明 CRS 在 CAR-T 细胞治疗 B-NHL 中的进展。L-CRS 是最早出现的不良反应，研究人员认为及时管理 L-CRS 有助于预防和控制严重的 S-CRS。此外，研究人员也向我们介绍了肿瘤负荷和造血功能抑制是如何控制 CRS 水平的。
尽管 CAR-T 细胞产品是个性化的，但 CAR-T 细胞制剂的标准化和工业化可能会出一些问题。目前，CAR-T 细胞治疗的 B-NHL 病例数仍然有限，需要研究人员收集和研究更多的样本，增加更多对显著不良反应的理解，才能形成更广泛适用的临床管理共识。
参考：
https://www.nature.com/articles/s41392-020-00256-x
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