尿酸结石的成因与诊治
对尿酸结石的流行病学和病理生理学特点的充分了解，有助于尿酸结石的诊断与鉴别，对其治疗和预防也具有重要的意义。低pH值尿、高尿酸尿症和低尿量是导致尿酸结石发病的重要因素。其他导致尿酸结石形成的病因包括慢性腹泻、肾性高尿酸尿、胰岛素抵抗、原发性痛风病、高嘌呤饮食、肿瘤因素和先天性高尿酸血症。现已证明在大多数尿酸结石患者中，口服溶石药物治疗有效，因此对于无急性尿路梗阻、血象升高、严重感染和持续疼痛的患者，应首选药物溶石。
尿酸结石是可透光结石，约占结石患者中的10%，可以通过药物、内镜和手术方式进行治疗。在各种结石成分中，尿酸结石占比仅次于含钙结石，而且其发病率逐年增加。有关尿酸结石的具体发病机制，目前尚不完全清楚。长期的低pH值尿、高尿酸尿症和低尿量是尿酸结石发病的高危因素(1, 2)。可引起高尿酸尿的疾病包括难治性腹泻、骨髓增生、胰岛素抵抗和单基因代谢障碍疾病，如Lesch-Nyhan综合征。研究人员发现了一个与尿酸结石形成相关的基因，然而它的作用机制尚不清楚。非增强CT是诊断尿酸结石的首选手段，其可以检测出低衰减系数值的结石。除血象升高，尿毒症进展期，脓毒血症，或持续疼痛等特殊情况以外，在大多数情况下，药物溶石治疗尿酸结石有效。在理想的尿PH环境中，尿酸结石可以完全被溶解，而且这一效果可以通过口服药物达到(2, 3)。
1．嘌呤和尿酸的代谢
尿酸(2,6,8-三氧嘌呤)是人体嘌呤代谢的最终产物。大多数的哺乳动物体内有一种尿酸酶, 可以将尿酸分解成尿囊素,并进一步再分解成氨，而人类体内缺乏这种尿酸酶。尿中尿酸的浓度取决于尿液pH值、尿量和尿酸的排泄量。决定尿酸溶解度的最重要因素是尿液pH值。尿酸的分解是由两个解离常数（pKa值）控制。第一个解离常数pKa值是pH 5.5，使尿酸向更易溶解的阴离子型尿酸盐转化。第二个解离pKa值是pH 10.3，其临床意义不大，因为人的尿液pH值平均为5.9（正常范围4.8到7.4）。当尿液的pH< 5.5时，尿酸几乎不溶解。相反，在尿液pH值＞6.5时，大多数尿酸将以阴离子型尿酸盐的形式存在(4)。
1.1内生来源尿酸
正常条件下，体内从头合成和组织分解代谢可产生尿酸近300–400 mg / dL。此外，痛风、骨髓增生性疾病、某些先天性代谢缺陷以及因接受化疗导致细胞快速凋亡的患者可发生异常高尿酸血症(4)。
1.2外生来源尿酸
外生来源尿酸主要来自于高嘌呤饮食例如肉类，动物内脏，鱼类，甜面包和酵母。在肠道中其体内代谢链是嘌呤®游离核酸®肌苷酸®次黄嘌呤®黄嘌呤（通过黄嘌呤氧化酶）®尿酸(4, 5)。
1.3尿酸在肾脏内的吸收与排泄
机体三分之二的尿酸通过肾脏排出，剩下的三分之一通过皮肤、指甲、头发、唾液和胃肠道(gastrointestinal tract，GIT)排出。在胃肠道中，细菌将尿酸转化为氨和二氧化碳，并以气体形式排出。氨在尿液中被吸收和排泄，或者被肠道细菌当做能源利用(6)。
大部分血清尿酸（95％）是以尿酸盐的形式存在，并能经肾小球自由滤过，剩余的尿酸则与蛋白质结合。经肾小球滤出的99%的尿酸盐，在近曲小管曲部（proximal convoluted tubule，PCT）进行复杂的连续重吸收、分泌以及再吸收，最终将其中50％的尿酸盐分泌到PCT腔中。分泌至PCT腔中的80％尿酸盐又在远曲小管部被重吸收。因此，最终大约10％的尿酸盐，经肾小球滤过后从尿液中排出。不同人群的尿酸盐的排泄率不同，从早产婴儿的60%，到3岁儿童的12%和成年人的7%不等(7)。
1.4药物和影响肾脏处理尿酸的因素
影响肾脏对尿酸的处理的最重要因素包括患者的饮水量、尿量、血清尿酸盐浓度、药物和细胞外血容量的增加（与血清尿酸盐浓度成反比）。水杨酸盐、磺胺吡喃酮和丙磺舒等药物通过阻止近曲小管曲部对尿酸盐的吸收进而形成高尿酸尿。噻嗪类药物通过减少细胞外血容量从而增加PCT对尿酸的分泌引起高尿酸尿。妊娠期孕妇的高尿酸尿是由于胎儿产生尿酸盐和孕妇血容量的增加(8, 9)。
2.流行病学
在不同区域,尿酸结石的发生率并不相同。全世界的发生率在5％至40％之间(10)。尿酸结石约占所有结石的7-10％。分析美国退伍军人管理系统结石患者结石成分数据，发现大约9.7%的结石是由单纯尿酸组成。据报道在另一项大的系列研究中，其结果是结石中7％的结石检测出为尿酸结石。大多数学者认为这与真实的发病率有一定的差别， 但是它也同时说明了尿酸结石的重要性(11)。
尿酸结石的发生率与年龄、性别、人口资料、甚至当地的环境因素相关。据报道，65岁以上的患者尿酸性结石发病率是年轻患者的两倍。另外在一项回顾性的研究中发现，在6000名结石患者中，男性尿酸性结石患者的比例大约是女性的三倍(6, 12)。
不同种族之间的尿酸结石发病率也有所不同。患有肾结石的苗族患者中一半存在尿酸性结石，而在非苗族患者中只占10%。尿酸结石在白人中的发病率为6%，在非白人中为30%。其他国家/地区的尿酸结石发病率在印度小于1％，以色列为4.4％，在日本小于4％(3, 13)。
环境对尿酸结石的形成有绝对的影响。有研究表明，在炎热环境中工作的工人结石发病率为9％，而在恒温环境中工作的工人结石发病率为0.9％。但该研究的一个不足之处是研究中没有涉及结石的成分(14)。
3.病理生理学
结石的形成是一个复杂的过程，包括尿液中一些成分的紊乱，从而刺激尿液晶体的形成、聚集、甚至粘附。多个研究通过经皮肾镜手术过程中获取的肾脏组织研究表明，肾脏的Randall斑对草酸钙结石的形成起到重要的作用，但对尿酸结石的形成不起作用。事实上，导致尿酸结石形成的排尿异常因素包括持续的低pH值尿(主要因素)、低血容量和低尿量，以及高尿酸尿症(女性尿中尿酸超过750mg/d，男性超过800mg/d)(15)。
3.1持续的低pH值
尿酸结石通常与尿液pH值持续低下有关。几乎所有尿酸结石患者均表现出持续较低的pH尿，而大多数尿酸结石患者的尿酸盐排泄量正常。另一方面，对于没有先天因素或者后天形成易产生尿酸性结石条件的尿酸结石患者,被认为是特发性尿酸性肾结石或者痛风素质。两者都表现为原发性痛风综合征，表现为血清尿酸升高，尿酸排泄减少，尿液pH值持续降低。低pH尿破坏了尿酸的基本酸-碱化学反应和溶解度，进而诱发尿酸结石(16)。
对于尿液pH值低的患者，即使尿酸分泌正常也可能会发展为尿酸结石，而尿液pH值正常或偏高的患者，即使尿酸排泄增加也不会形成尿酸结石。这一现象可以用尿酸在水中的溶解度来解释，尿酸盐在溶解水中时，N-9位上的氮通过获得游离的氢离子生成尿酸。该反应的酸碱解离常数(pKa) pH为 5.5，此时尿酸在37°C水中的溶解度常数（Ksp）约为100 mg / L，而尿酸盐的溶解度则比尿酸高20倍。当尿液pH值等于pKa时，尿酸盐和尿酸等比例存在。因此，如果将200 mg的尿酸盐添加到37℃pH值为5.5的1L水溶液中，则100 mg将转变为尿酸，其余仍为尿酸盐。相反，如果将1200 mg尿酸盐添加到pH值为6.5的等容液体中，其中1100 mg仍保持可溶性尿酸盐形式，在此pH值溶液中尿酸的解离曲线呈持续向上趋势，当pH值接近7.2时趋于平稳(16, 17)。
然而，尿液的持续酸化导致尿酸结石发生的确切机制尚不清楚。对此已有多种假设提出。将特发性尿酸性结石患者和正常个体在同时控制饮食情况下进行比较。结果发现，尿酸性结石患者存在持续性的酸性尿，其尿酸以铵盐形式排出较少，相反，其排泄主要依靠大量可滴定酸的分泌。此外，这些患者对口服氯化铵酸化反应的效果较差，因为其尿液中铵盐的分泌量是普通患者的7倍(18)。
通过这些研究的结果推测，这些尿酸性结石患者存在铵盐分泌紊乱现象，导致尿液酸碱缓冲严重失衡。如果尿液中没有这种缓冲离子的存在，少量的H+增加就会导致尿液pH值显著降低。有学者提出，由于谷氨酰胺是通过谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶代谢成氨和酮戊二酸，谷氨酰胺酶或者谷氨酸脱氢酶的缺陷可能会影响氨的分泌。此外，他们还认为，该途径中谷氨酰胺的代谢减少，可能会导致谷氨酰胺的其他途径代谢的增加，从而导致高尿酸血症(19)。
与对照组相比，尿酸结石患者其血浆谷氨酸水平升高，而且当被给予15 N标记的甘氨酸时，与铵盐相比，更多的15 N标记的甘氨酸被整合进尿酸中。这些结果进一步验证了上述假设(20)。肾脏谷氨酰胺的代谢导致尿氨分泌不足的具体机制尚不清楚。
尿酸结石需要持续性的低PH值尿才会形成，而不是一过性的低PH值尿。在非结石患者中，即使尿酸浓度正常，尿液中偶尔也会形成足够的酸度以沉淀出晶体，通过饮食短暂的碱化尿液可以阻止结石进一步形成。周期性的碱性尿液会溶解由于短暂酸性尿液而产生的尿酸晶体。导致周期性碱化尿液作用消失的可能原因包括:肾小管重吸收碳酸氢盐量增加，肾小球滤过率降低，导致碳酸氢盐滤过量降低，以及胃酸分泌不足。此外，有研究发现，由于肾脏某种功能的缺陷导致周期性碱性尿形成障碍，而不是胃酸分泌减少引起的(21)。
3.2高尿酸尿
尿pH值正常的高尿酸血症患者，也可形成由尿酸和草酸钙组成的混合性结石。尽管尿酸盐的溶解度比尿酸高，但尿酸盐本身的溶解度也并不是很高。高浓度尿酸钠盐从溶液中沉淀出来，通过减弱大分子抑制成石作用、异质成核作用和盐析反应，进而产生草酸钙结晶，高尿酸尿大多数情况下是由营养不均衡引起的，尽管URAT1通道的突变会导致先天性肾性高尿酸性尿(22)。
3.3低尿量
尿量减少会导致形成结石的溶质浓度增加。由于限制了尿酸的溶解，高浓度的尿酸盐导致尿酸和尿酸钠的沉淀。因此，尿酸结石在炎热环境和热带地区高发(23)。
3.4结晶的大分子抑制剂
尿液中含有抑制晶体形成的因子，这些因子可调控尿酸结晶和结石的形成。尿中的表面活性剂、糖蛋白和糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAGs)对尿酸结晶形成均有抑制作用。研究表明，由于遗传和地理区域上的差别，尿酸结石患者尿液中GAGs水平明显降低，但导致这类尿酸结石形成的机制目前尚不清楚(24)。
家族遗传和环境是导致尿结石形成的重要因素。目前已报道，位于10q21-q22染色体上的ZNF365基因与尿酸结石有关。虽然这种DNA可以通过替代剪接编码形成四种不同的蛋白质，但只有一种蛋白质有促进尿酸结石的形成的作用。这些基因的确切作用机制尚不清楚。
另一方面，在小鼠中也发现新的同源基因DNA，但表达并不明显。同样在新、旧世纪猿类中均未出现表达基因的形式，基因开始表达可能发生在猿类失去了尿酸酶功能的时期。尿酸酶基因的沉默避免了该基因的产物导致高尿酸血症产生的有害影响，同时又不丧失其积极作用(25)。未来，我们需要进一步研究找出这一基因产物在人体中尿酸结石形成中起到的确切作用。
4尿酸结石形成相关条件和可能的原因
4.1原发性痛风
原发性痛风大多是由于肾脏排泄尿酸的障碍导致高尿酸血症引起，只有小部分是由于尿酸产生过多引起。痛风患者会发生关节疼痛和尿路结石，但在痛风患者中尿酸结石的发生率约为10％至20％。该研究结果显示，尿酸结石形成的原因为低pH值尿合并肾脏尿酸排泄障碍(26)。
4.2特发性尿酸肾结石
痛风素质或特发性尿酸性肾结石是指没有先天性或获得性尿酸代谢障碍而容易形成尿酸性结石的患者。高尿酸血症、尿酸分泌减少、低pH值尿和潜在的痛风的患者都被定义为具有痛风体质。与尿酸性结石相关的低pH值尿的患者也包括在此类中(27)。这类患者有早期痛风表现，最终导致痛风性关节病。
4.3胃肠道情况和慢性腹泻
这类患者尿酸结石的形成与碳酸氢盐的丢失相关，碳酸氢盐的丢失导致形成更多的酸性尿液、脱水和低血容量，从而使得尿液中酸盐过饱和。
对于炎性肠病、回肠造口术或多次肠切除术后的患者，特别是涉及回肠末端疾病的患者更易患尿酸性肾结石。溃疡性结肠炎、回肠造口术后和克罗恩病患者的尿石症发生率分别为0.5-3.2%、50-70%和80%(28)。这些患者有持续的低pH值尿，但其血清尿酸和尿液中尿酸水平正常。由于胃肠道的持续失水，这类患者会出现脱水和体内碳酸氢盐的过量丢失，从而导致代谢性酸中毒、尿酸过多和低pH值尿。此类患者更易患尿酸和草酸钙结石。其他可能导致慢性脱水的情况，也会导致尿酸结石的形成，如剧烈运动后补充水分不足、在高温环境下工作或生活在干旱气候中，这些情况多发生于中东地区，并且可能是导致当地尿酸结石发病率增高的原因(29)。
4.4胰岛素抵抗
糖尿病结石患者患尿酸结石的风险是非糖尿病结石患者的6倍，超过50%的尿酸性结石患者存在胰岛素抵抗(30)。一项研究表明，人体的尿液的pH值与体重成反比(31)。相比之下，尿液的pH值肯定与胰岛素抵抗相关。生理研究表明，由于通过增加谷氨酰胺的分解代谢（谷氨酰胺分解为两个分子的氨和酮戊二酸）以及分泌的钠/氢离子交换剂3（NHE3）的活性，来刺激近端肾小管氨生成，并以氨盐的形式存在尿液中，进而提高尿液pH值，使胰岛素升高(32)。
在某些动物模型中发现，高水平的游离脂肪酸可以提高乙酰辅酶A的水平，而乙酰辅酶A与酮戊二酸竞争进入柠檬酸循环。酮戊二酸代谢减少导致其累积，进一步降低谷氨酰胺的分解代谢，使氨的生成减少(25, 33)。
4.5饮食中嘌呤增加
由于动物蛋白中嘌呤含量和酸性物质较高，食用大量肉类的患者患尿酸结石的危险增加。食用过多的动物蛋白会导致高尿酸血症和轻度代谢性酸中毒，从而导致尿pH值下降(34, 35)。因此，通过饮食调节可以延缓尿酸结石的进展，患者的血清尿酸水平通常是正常的。
4.6分解代谢增加
由于骨髓或淋巴增生性疾病患者的核酸的产生和代谢会增加，约40%的骨髓或淋巴增生性疾病患者会出现尿酸性结石。接受化疗的患者，坏死的细胞组织可导致内源性嘌呤增加。同时可能会产生较多的结晶尿导致急性尿路阻塞的可能。地中海贫血、溶血性贫血、红细胞增多症和镰状细胞病虽为良性疾病，但由于其细胞代谢快，患者也易发生尿酸结石(36, 37)。
4.7肾脏高尿酸尿
范可尼综合征（Fanconi disease），色氨酸加氧酶缺乏症，威尔森氏症，和家族性低尿酸高尿酸尿症会形成高尿酸血症、高尿酸尿症以及尿酸性肾结石进而导致肾功能的损害(26, 27)。尿酸载体URAT1的发现是肾脏对尿酸代谢认识取得的重大突破。目前，认识到的各种功能的丧失改变均在该组DNA中得到识别验证。
4.8引起先天性高尿酸血症的酶缺陷
次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)缺乏症、I型胶原蛋白蓄积综合征等先天性代谢缺陷患者均会发生高尿酸血症，从而患尿酸性结石的风险增加(38)。由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）的缺乏，细胞分裂过程中产生的嘌呤无法代谢，从而导致严重的高尿酸血症(39, 40)。Lesch-Nyhan综合症是最严重的一种，它是一种x染色体连锁隐性遗传疾病，以智力迟钝、痛风、尿酸性肾结石和强迫性自身毁伤为特征。HGPRT的缺乏导致细胞分解过程中嘌呤增加，从而导致明显的高尿酸血症。
I型胶原蛋白蓄积综合征（vonGierke综合征）是葡萄糖-6-磷酸酶缺陷的常染色体隐性疾病，表现为低血糖，高乳酸血症和高尿酸血症。由于HGPRT的缺乏，嘌呤不能从细胞分裂中得到保护，从而导致严重的高尿酸血症。焦磷酸磷脂酶(PhosphoribosylPyrophosphate，PRPP)合成酶活性增高是另一种与尿酸结石相关的x染色体连锁疾病。PRPP合成酶负责将核糖体-5-磷酸和三磷酸腺苷合成PRPP。PRPP合成酶活性增高导致高尿酸血症和高尿酸尿症(40, 41)。
5．尿酸结石的诊断
5.1 尿酸结石患者的临床表现和其他成分的结石患者相似，包括：侧腹部和腹部疼痛，腰部或肋-脊角的叩击痛，恶心，呕吐，纳差，下尿路刺激症状，血尿（红血球大于10个高倍视野），并伴会阴部放射痛。依据这些症状和体征诊断尿路结石的敏感性约为80％，特异性约为99％(1)。
应详细了解患者的临床，药物和家族史，重点关注易形成尿酸结石的因素，例如高细胞代谢的情况：骨髓增生性疾病、恶性肿瘤等。胃肠道相关疾病导致高尿酸尿症，尤其是消化道吸收不良、腹泻和胰岛素抵抗。
5.2实验室检查应包括尿液分析。当结石患者的尿液pH值持续≤5.5时，应高度怀疑尿酸结石，并应进行影像学检查。尿液分析对结石诊断至关重要, 肾功能、电解质和尿酸也应相应检查。
5.3对于疑诊尿路结石的患者首选非增强CT检查。尤其是对尿酸结石的诊断尤为重要，因为尿酸结石通常在X射线平片上不显影。非增强CT诊断结石的敏感性为96％，特异性为99％，阴性率为97％和阳性率为98％(51)。尿酸结石在非增强CT上的CT值小于400 Hounsfield单位。鉴别诊断包括基质结石、2-8-二羟基- 9结石、尿酸铵结石、黄嘌呤结石、次黄嘌呤结石、某些药物及其代谢物结石(51)。另外，可以将超声检查和尿路平片检查结合起来诊断尿酸结石。对于正在接受治疗的患者（药物溶石）使用B超监测和随访尤其重要。患者一旦排出结石，应进行结石成分分析，以明确诊断。
5.4尿酸结石的组成：无水（最常见种类）；脱水；尿酸钠和尿酸铵(52)。
6.尿酸结石的特殊治疗
对于大多数尿酸结石患者(70-80%),药物溶石治疗有效，并且是尿酸结石的主要治疗方法，但需排除患者存在有明显的肾积水，肾功能不全，脓毒血症，疼痛未解决或对溶石药物不耐受等情况。药物治疗应主要针对易导致尿酸结石形成的3种生物化学异常现象：低pH尿，尿酸增加和低尿量(78)。
6.1 调整尿液PH值
碱化尿液是溶解尿酸结石的主要方法,将尿液PH值控制在6.5-7.0之间。高于这个水平，易导致磷酸钙结石。应根据患者的临床反应和尿液pH值调整药物剂量(79)。
成人口服枸橼酸钾的剂量通常为15-30 mEq每日两次。尿酸钾盐的溶解度高于尿酸钠盐，因此钾盐与钠盐相比是更好的选择。钾盐还可以避免枸橼酸盐排泄的减少，增加钙的排泄。枸橼酸钾的禁忌症是肾功能不全或高血钾的患者。枸橼酸钾存在胃肠道的副作用，如果患者难以忍受，可用枸橼酸钠或碳酸氢钠代替(80)。通常成人的碳酸氢钠的剂量是650-1000mg一天三次或四次，相当于一次1–2茶匙小苏打，一天三次或四次。乙酰唑胺能够可以最大程度地减少枸橼酸盐的分泌，促进钙的分泌，特别是在饮食中富含枸橼酸盐时会增加尿液的pH值，但不建议常规使用。由于口服药物治疗的成功和微创内窥镜手术的进步，目前已取消局部化学冲洗治疗方法(81)。
6.2高尿酸尿症
当患者发生高尿酸尿症时，需进行24小时尿液分析检测，一旦确诊高尿酸尿症，需找到导致这种异常的根本病因。尿酸最常见的来源是嘌呤的代谢，因此建议患者减少摄取富含嘌呤的食物，包括红肉，啤酒，家禽，鱼类。这些食物不但会导致短暂性的代谢性酸中毒，使尿液的pH值降至最低，同时也会增加肾脏的尿酸负荷(82)。有报道称，均衡饮食蔬菜以及适量的动物蛋白和嘌呤的患者与正常西方饮食的受试者相比，尿液的pH值和尿酸浓度都有不同程度的下降。患者可以通过检测尿液中尿素和硫酸盐（与肌酐相关），监测均衡饮食的情况(83)。
6.3别嘌呤醇
别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，可催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤和将黄嘌呤转化为尿酸盐。别嘌呤醇及其活性代谢产物氧嘌呤醇起嘌呤类似物的作用，并通过增强HGPRT的清除作用而减少嘌呤的从头合成(84)。
药物适应症是指单纯饮食控制失败，需要快速降低尿酸负荷(有症状的高尿酸血症)，痛风，尿酸钙尿石症和尿酸性肾病。成人别嘌呤醇的剂量为100–300 mg / d，肾功能不全患者的应根据肌酐清除率来调整剂量。
已报道的药物副作用包括胃肠道不适反应、诱发急性痛风、Stevens-Johnson综合征和别嘌呤醇过敏综合征(发烧、皮疹、肝炎、嗜酸性粒细胞增多症和急性肾功能衰竭)。
骨髓增生异常，肿瘤溶解和HGPRT缺乏症的患者易发生黄嘌呤尿症导致黄嘌呤结石。当别嘌呤醇治疗无效或存在禁忌时，对于肿瘤溶解的患者可使用重组PEG化尿酸酶。
6.4低尿量
为了避免血清尿酸水平的增加，每天保持足够的液体摄入和2-3升的排尿量是至关重要的(85)。在饭后、体育活动或睡眠期间等有可能形成结石的情况，应补充液体摄入。可以通过尿比重试纸检测尿液来监测液体疗法的效果(86)。
7.病人的随访
对于使用口服药物溶石的尿酸性结石患者，应通过超声及反复NCCT-UT检查对结石的排石及梗阻情况进行随访。超声检查具有无辐射，且对结石和肾积水的诊断较敏感的优势，是尿酸结石长期随访的首选检查方法。
此外，尿酸结石的患者在治疗的同时需要的监测肾功能、血清电解质、血尿素氮和肌酐的变化。如果使用别嘌呤醇治疗，需进行肝功能检查。尿酸结石患者在成功手术清石后，仍需要维持治疗，除非导致尿酸结石形成的根本原因被消除。