成人低风险甲状腺微小乳头状癌主动监测的适应症和策略:日本内分泌外科协会甲状腺微小乳头状癌管理工作组的...

成人低风险甲状腺微小乳头状癌主动监测的适应症和策略：日本内分泌外科协会甲状腺微小乳头状癌管理工作组的共识声明

摘要

背景: 如何管理低风险甲状腺微小乳头状癌(PTMC；T1aN0M0)患者的问题最近已成为一个重要的临床问题。自20世纪90年代以来，两个日本中心对低风险PTMC进行了前瞻性主动监测临床试验，报告了良好的结果。因此，这项政策在世界范围内被逐渐采用，以避免过度治疗。然而，并非所有的PTMCs都适用于主动监测，许多医生仍然对在日常临床实践中应用管理政策犹豫不决。由日本内分泌外科协会创建的PTMC管理工作组收集分析了文献证据，并提出了目前关于主动监测适应症和具体策略的共识声明，以促进对诊断为低风险PTMC的成年患者的管理。

总结: 这些声明为T1aN0M0低风险PTMC成年患者的主动监测提供了适应症。具有临床淋巴结转移、远处转移、由于癌侵袭导致的喉返神经(RLN)麻痹或突出到气管腔内的PTMCs需要立即手术。细胞学上疑似侵袭性亚型的肿瘤建议立即手术。对于附着在气管上或位于RLN沿线的肿瘤，也建议立即手术。实用策略包括诊断、决策、跟踪和与实施自动化系统相关的监控。老年患者的低风险PTMC进展率较低，然而，只要情况允许，我们建议继续主动监测。还描述了低风险PTMC优化管理的未来任务，包括分子标记和患者报告的结果。

结论: 需要一个适当的多学科团队来准确评估主动监测开始和期间的原发性肿瘤和淋巴结，并与单个患者充分达成共同决定。如果应用得当，低风险PTMC的主动监测是一种安全的管理策略，可提供良好的结果，并以低成本保持生活质量。

关键词: 甲状腺微小乳头状癌（PTMC），主动监测，适应症，策略，工作组共识声明，日本内分泌外科协会

正式介绍

甲状腺癌的发病率在全世界迅速上升(1–3).这种增加通常归因于在广泛采用诸如超声检查(US)和超声引导的细针吸取细胞学检查(FNAC)等成像方式后，小乳头状甲状腺癌的检出率的增加。以前只有在尸检时才能发现小的甲状腺癌。甲状腺癌的死亡率保持稳定。因此，人们越来越关注小甲状腺癌的过度诊断和过度治疗(1–5).

自20世纪90年代以来，库马医院和CIH癌症研究所医院这两家日本机构对低风险(T1aN0M0)甲状腺微小乳头状癌(PTMC)进行了前瞻性主动监测临床研究(6,7).这些研究显示了有利的结果:(i)癌症生长和淋巴结转移的新出现率(LNM)较低；(ii)没有因肿瘤生长或新LNM而接受手术的患者出现危及生命的复发或死于甲状腺癌；和(iii)在主动监测期间，没有患者出现远处转移或死于甲状腺癌(8–10)。

基于这些发现，日本内分泌外科医师协会和日本甲状腺外科学会(这两个协会于2018年合并形成了现在的日本内分泌外科协会[JAES])在2010年甲状腺结节临床治疗指南中采用了低风险PTMC的主动监测作为管理策略之一(11)。2015年，美国甲状腺协会甲状腺结节和分化型甲状腺癌成年患者管理指南将该管理策略视为替代管理策略(12)。

作为低风险PTMC的一种可接受的管理选择，主动监测已经获得了一定程度的共识。事实上，根据2018年对JAES成员机构的调查，当时53.8%的低风险PTMC成年患者正在这些日本机构接受主动监测(13)。然而，许多医疗保健提供者仍然对在现实世界中提供主动监测有各种各样的担忧。因此，由JAES创建的PTMC管理工作队就主动监测的适应症和策略提出了目前的共识声明，以促进对诊断为低风险PTMC的成年患者实施这种管理替代方案。

方 法

PTMC管理问题JAES工作队成员由JAES董事会任命，由11名内分泌/甲状腺外科医生、1名头颈外科医生、1名内分泌学家和1名专门研究甲状腺疾病的病理学家组成。作为协商一致的方法，我们根据任务组采用了修改后的名义组流程(14)。

在工作组成员的参与下，创建了相关的临床问题。使用搜索引擎(PubMed、Cochrane图书馆和Ichushi网站)搜索截至2019年6月的英语和日语相关文献，并进行额外的手动搜索。我们确定了六项关于成人低风险PTC患者的主动监测临床研究(8,15–19)(表1)，但没有发现比较立即手术和动脉粥样硬化之间结果的随机研究。陈述尽可能基于科学证据；在缺乏证据的情况下，采用适当的原则（至少在目前是根据成员的协商一致决定适用的）。证据分级被认为不适合目前的共识声明。

表1 .低危甲状腺微小乳头状癌患者主动监测的临床研究

诊断和决策

PTMC主动监测和立即手术的适应症

PTMC被定义为最大直径≤10毫米的甲状腺乳头状癌。主动监测的适应人群是患有低风险PTMC的成年患者。表2显示了那些需要立即手术的病人。具有包括临床LNM、远处转移(尽管非常罕见)和侵犯邻近器官(特别是气管和喉返神经[RLN])在内的高危特征的PTMC应立即进行手术，如果需要，应给予术后放射性碘治疗。

表2 . 甲状腺微小乳头状癌应立即手术而非主动监测的适应证

1.存在临床淋巴结转移或远处转移(罕见)

2.临床上明显侵入RLN或气管

3.甲状腺乳头状癌侵袭性亚型的细胞学诊断(罕见)

4.附着在气管上的肿瘤，可能会侵入气管

5.RLN沿线的肿瘤

6.与其他需要手术的甲状腺或甲状旁腺疾病相关

7.年龄＜20岁(无当前证据)

RLN，喉返神经。

当颈部淋巴结预防性地切除时，不仅在中央区，而且在侧颈区都以相当高的比率检测到显微镜下的LNM（淋巴结转移），甚至临床上淋巴结阴性的PTMC。然而，根据接受主动监测患者的结果，这种微小转移在临床上变得明显的比率似乎较低。在出现临床可见的LNM后进行的转化手术是成功的，对患者的预后没有损害。

此外，建议对FNAC特征提示侵袭性的PTC亚型，如高细胞变异型，立即手术治疗，尽管缺乏直接证据，且仅基于FNAC在实践中不容易诊断此亚型(20,21). Kuo et al.调查了18，260例常规PTMC的手术病例，发现97例PTMC高细胞变异型，90例经PTMC弥漫硬化变异型(22)。研究人员还发现，弥漫硬化型甲状腺乳头状癌的甲状腺外扩展(ETE)和LNM明显比传统的PTMC更频繁，而高细胞型PTMC的肿瘤则明显更大，肿瘤多样性和ETE的比率高于传统的甲状腺乳头状癌(22)。对于附着在气管上或位于RLN沿线的肿瘤，也建议立即手术，尽管这些特征不一定具有生物学侵袭性。

2018年出版的经修订的《JAES甲状腺结节临床实践指南》建议，应由“一个适当的医疗团队”来实施主动监测(23)。一个包括在颈部成像方面经验丰富的超声专家在内的多学科团队是进行主动监测的必要条件，以在主动监测开始和期间准确评估原发性肿瘤和淋巴结，并与单个患者适当地做出共同决定。重要的是，目前缺乏证据证明年龄小于20岁的患者主动监测是安全的。

要点：主动监测的适应患者是临床上T1aN0M0低风险PTMC的成年患者。

对ETE（甲状腺外扩展）和LNM（淋巴结转移）的评估

位于甲状腺腹侧的肿瘤，其超声特征提示侵犯带状肌肉，不一定需要立即手术。此类病例进展后的转化手术不会影响患者的生活质量(QoL)，因为只需要部分切除肌肉。此外，这种最小的ETE对患者预后的影响很小。位于甲状腺叶外侧囊的PTMC很少侵犯颈动脉，使主动监测成为可能。然而，对于背侧的肿瘤，并怀疑侵入气管或RLN，应非常仔细地决定管理策略。为了评估侵入气管和RLN，不仅超声成像很重要，而且计算机断层扫描(CT)可能也是有用的，特别是在肿瘤钙化模糊肿瘤与这些结构之间的关系的情况下。如有需要，采用纤维喉镜检查评估是否存在声带麻痹(24–26).

根据库马医院的报告(27)，肿瘤和气管之间的钝角具有很高的侵袭风险(图1)。如果在肿瘤和RLN行程之间没有正常的甲状腺组织分隔，RLN可能有入侵的危险(图2)。在手术过程中，没有显示＜7毫米的PTMCs 侵入气管或RLN。然而，51个≥7 mm的PTMCs中有12个(24%)肿瘤和气管之间的呈钝角需要切除软骨或气管的所有层。类似地，98个7毫米以上的甲状腺癌中，有9个(9%)在肿瘤和RLN行程之间没有正常的边缘，需要在手术过程中进行刮除、部分切除或重建RLN。仅刚刚触及气管或远离RLN行程的肿瘤可能是主动监测的适应症。

图1 肿瘤和气管之间的角度。A：钝角；B：几乎直角；C：锐角。L：左侧；R：右侧。

图2 肿瘤和RLN之间边缘存在(A)和缺乏(B)正常腺体分隔。RLN的路径在右边比在左边更倾斜。因此，远离气管食管沟但位于背部区域的肿瘤仍有侵犯RLN的风险。L，左侧；R，右侧；RLN，喉返神经。

超声通常用于评估LNM（淋巴结转移）。当怀疑侧颈区LNM，建议FNAC洗出液测量甲状腺球蛋白。在慢性甲状腺炎的病例中经常观察到淋巴结肿大，需要仔细考虑个案(28)。 Ito et al. 报道称，位于甲状腺上极的PTMC更容易表现出临床或病理上的外侧LNM(29)，还有Jeon et al. 确定年龄≤50岁、男性和肿瘤中的微钙化是颈侧LNM的危险因素(30)。然而，由于没有证据表明除了年轻之外的这些风险因素是疾病进展的预测因素，具有这些风险因素的病例不能被认为不是主动监测的适应病例。

要点：ETE和LNM应该由超声检查来评价。需要的话可以增加CT成像。为了评估侵入气管和RLN的情况，应特别注意肿瘤表面和气管之间形成的角度，以及肿瘤和RLN行程之间是否存在正常的甲状腺组织。

胸部CT对远处转移的评估

关于低风险PTMC远处转移的发生率，Sugitani et al.报道148例T1aN0 PTMC患者在手术治疗后均未出现远处转移或远处复发(7)。Ito et al. 报道，在626名接受手术的T1aN0患者中，随访期间未发现远处转移(6)。Choi et al.报道，4927例符合纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)对主动监测适应症的低风险PTMC中，无一例出现远处转移(31)。 Reinke et al在803个甲状腺乳头状癌中有6个(0.7%)发现远处转移，但527个T1aN0甲状腺乳头状癌中没有一个有远处转移(32)。此外，Kawano et al. 回顾了1000名连续接受胸部CT检查的低风险PTMC患者，作为常规术前研究。他们报告说这些患者在胸部CT上都没有转移病灶(33)。综上所述，低危PTMC的远处转移发生率极低，常规胸部CT可能弊大于利。

至于主动监测期间远处转移的出现，Sugitani et al.报告称他们的230名患者中没有一名出现远处转移(平均随访60个月) (9)。Ito et al. 同样在他们的1235例PTMC病例中没有发现任何远处转移(平均随访60个月) (8)。Tuttle et al. 在中位随访25个月期间，MSKCC在291例低风险PTCs(定义为≤1.5 cm)中均未检测到远处转移(16)，表明在低风险PTMC的主动监测期间出现远处转移的发生率也极低。

要点：在主动监测开始时，不推荐胸部CT，但如果有疾病有进展，可以型胸部CT检查。

影响成年PTMC病患者决策的因素

年龄

来自库马医院的一项研究招募了1235例接受观察的低风险PTMC患者，该研究显示，年龄≥60岁的患者10年的进展率(肿瘤直径增大至≥12 mm或出现LNM)为2.5%，年龄40-59岁的患者为4.9%，年龄＜40岁的患者为22.5%。多变量分析显示年轻(≤40岁)是PTMC进展的独立危险因素(优势比，4.348；95%置信区间[置信区间2.293–8.196]；p%3C 0.0001()8)。Miyauchi et al.估计，20多岁、30多岁、40多岁、50多岁、60多岁和70多岁患者疾病进展的终生概率分别为48.6%、25.3%、20.9%、10.3%、8.2%和3.5%(34)。其他研究也表明，老年患者的PTMC进展率较低(15–17,35).

要点:患有低风险PTMC的老年患者是主动监测的理想适应人群。虽然年轻患者的肿瘤更有可能进展，但这些患者仍可能是主动监测的适应人群，因为主动监测后的转化手术结果非常好，即使在20多岁的患者中，进展的终生概率也是＜50%。

多发

自2003年库马医院首次报告主动监测以来，多发性病变并未被视为排除标准。162例主动监测中有30例(18.5%)为多发性病变(6)。Ito et al. 2010年发现，多发性和孤立性病例的PTMC增大率没有显著差异。此外，在1055名接受即时手术的患者中，没有观察到多发性和无病生存率之间的显著关联(36)。2014年，他们对1235例主动监测期间PTMC进展的危险因素进行了多变量分析，显示多发不是肿瘤增大（≥3 mm）或出现LNM的危险因素(8).

Sugitani et al.在CIH和日本医科大学附属医院登记、错过1年的主动监测的571例低风险PTMC，发现115例多发性病例和456例孤立病例的10年进展率分别为14.8%和12.2%(p= 0.51)。此外，通过多变量分析，多发性不是疾病进展的危险因素。在该研究中，10名有多处病变的患者中有9名被迫接受了甲状腺全切除术，作者得出结论，对于多发型甲状腺乳头状癌来说，选择性甲状腺切除术具有避免甲状腺全切除术及其导致的手术并发症的优点(37)。美国、加拿大或韩国的低风险PTMC的主动监测结果协议和报告中未将多发性列为排除标准(28,38–40)。

要点：没有数据表明肿瘤的多发与肿瘤的增大和LNM现象有关。因此，PTMC多处病变的患者可以作为主动监测的适应患者。

家族史

Uchino et al.回顾性分析6458例分化型甲状腺癌手术病例，其中258例(4.0%)为家族性分化型甲状腺癌。这些病例更有可能是多发性的，并在残余甲状腺中显示复发，并且DFS率低于散发性甲状腺癌。然而，家族性和散发性DTC之间的远处复发率和总生存率没有差异(41)。 Ito et al.报告称，在6015例原发性甲状腺癌手术病例中，273例(4.5%)具有家族性原发性甲状腺癌和临床病理特征(多发性除外)，家族性原发性甲状腺癌和散发性原发性甲状腺癌之间的DFS率和特定原因死亡率没有差异。他们得出结论，家族性患者的治疗策略应与散发性患者相同，除了家族性患者的手术建议时甲状腺全切除术(42)。

Lupoli et al. 1999年分析了7例家族性PTMC病，报告了高的多发性率和LNM(43)。Capezzone et al. 回顾性分析291例PTMC外科病例(中位随访时间为8.3年)，并比较248例散发病例和43例家族性病例之间的变量。发现家族性病例更有可能在两叶都有病理性病变，临床LNM呈阳性，并有复发。因此，他们得出结论，在管理PTMC时应充分考虑家族史(44)。然而， Ito et al.发现家族性和散发性病例之间的LNM增大和外观没有显著差异(8)。因此家族史的存在不应成为主动监测的禁忌症。然而，家族性PTC可能更具攻击性。当计划对主动监测后家族性病例进行手术时，应考虑甲状腺全切除术。

要点:有PTC家族史的患者中的PTMC可能是主动监测的适应人群。

生育和怀孕意愿

在适当的管理下，妊娠期PTC患者表现出良好的结局，患者可以安全分娩。Shindo et al. 在库马医院，分析了怀孕期间的低风险PTMC患者，并报告与年龄调整对照组(27名患者中的3名，11.1%)相比，怀孕期间增大≥3毫米的比例较高(9名患者中的4名，44.4%)；p= 0.0497) (45)。然而，这一研究队列较小，观察周期较短。

随后 Ito et al.通过对库马医院的病例增加研究周期，调查了具有低风险PTMC妊娠能力的女性患者是否可以成为主动监测的适应患者。在这份报告中，50名低风险PTMC患者有51次妊娠。尽管4名患者(8%)显示PTMC直径增加≥3毫米，但其余46名患者(92%)未观察到大小变化。4例增大病例中，2例分娩后手术，无复发。其余2例因产后无肿大而接受连续动脉栓塞治疗(46).

要点:由于仔细和持续的监测能够安全管理怀孕期间的低风险PTMC，希望生育患者和已经怀孕的患者可以成为主动监测的适应对象。

钙化

Fukuoka et al. 报道钙化程度与PTMCs的增大有关。他们调查了384名患者(484个病灶，平均经历了6.8年的主动监测，将患者分为四类钙化:无钙化、微钙化、大钙化和边缘钙化(15)。每组的平均年龄分别为52.1、54.2、56.3和60.1岁，增大≥3毫米的比例分别为9.6%、5.5%、3.2%和0%。钙化程度与患者年龄显著相关，粗大钙化的肿瘤增大的可能性很小。此外，在主动监测期间，25.1%和51.8%的病变在5年和10年的随访中分别显示钙化程度增加。多变量分析中，粗大钙化(内部或边缘)的病例显示显著较低的增大率(优势比，0.34[置信区间0.11-0.87]；p= 0.022).

库马医院的一项研究(47)，180例患者在一年后接受手术治疗，160例监测期间无肿瘤增大的病例中有13.8%出现大钙化≥2 mm并伴有声影，而18例肿瘤增大病例中无一例出现。相比之下，Oh et al.韩国的研究人员对273例观察时间≥1年(中位值，42个月)的低风险PTMC进行了研究，并证明与微钙化的病例相比，在主动监测开始时出现大钙化的病例更有可能显示肿瘤体积增大≥50%，这与来自日本的报告不一致(35)。综上所述，与钙化强的结节相比，钙化弱的低风险PTMCs可能会进展，但据报道钙化会随着时间的推移而变强。因此，伴有或不伴有钙化的PTMC仍然是制动监测的适应人群。

要点：没有令人信服的证据将基于钙化程度或类型的PTMCs患者排除在主动监测管理策略之外。

血流丰富

2010年，Sugitani et al. （9)在CIH的研究表明，在平均监测五年的230名患者(300个病灶)中，血管丰富的肿瘤(33个病灶，12%)比血管不丰富的肿瘤(245个病灶，88%)显示出更高的增大率≥3mm(30.3%对3.7%；p%3C 0.0001)。此外，在2016年，Fukuoka et al.在同一机构中，研究了每个肿瘤的血管随时间的变化与预后之间的关系(15)。根据他们的数据，在主动监测开始时血管丰富的70个病灶中，14.6%的病灶增大≥3毫米，显著高于血管不丰富的410个病灶的增大率(4.6%)。此外，在主动监测期间，61.4%血管丰富的PTMC患者的血管减少。多变量分析中，在最近的检查中，血管形成不良的病例显示肿瘤增大率明显较低(优势比，0.17[置信区间0.07-0.43]；p= 0.0004)。因此，尽管血管丰富的肿瘤比血管不丰富的肿瘤有更高的增大风险，但低风险PTMCs的血管随着时间的推移而减少。

重点:缺乏证据表明将基于血流丰富程度的PTMC患者排除在主动监测管理策略之外。

与Graves病及良性结节共存

没有报告显示研究过Graves病对主动监测下的PTMC的影响。考虑到Graves病患者手术后预后，研究结论并不一致(48–51)。Graves病的共存是否影响PTMCs的生物学行为仍不清楚。然而，至少没有证据表明此类病例应被排除主动监测适应症之外。治疗Graves病引起的促甲状腺激素水平的变化可能会影响主动监测期间的肿瘤增大。

关于共存的良性结节，虽然由于良性结节的扩大，将来可能会需要进行手术，但没有证据表明良性结节患者的PTMC可排除在主动监测之外。

要点:没有证据表明患有Graves病或良性结节的患者应被排除在PTMC主动监测之外。治疗策略应根据并存疾病的手术指征而定。

随诊和监测

如表1a所示在主动监测状态下，少量的PTMC表现为进展，即肿瘤增大或新的LNM出现。因此，随访检查是强制性的，以避免因疾病进展而忽视手术的需要。表3总结了主动监测期间的改为手术治疗（转化手术）的指征。

表3 .甲状腺微小乳头状癌主动监测期间的转化手术指征

1.肿瘤直径达到13毫米

2.出现新的淋巴结转移

3.患者选择意愿的变化

4.出现其他需要手术的甲状腺疾病或甲状旁腺疾病

两次检查之间的间隔

在两个日本机构进行的主动监测前瞻性研究方案中，超声检查在主动监测开始时每年进行两次检查，之后每年至少进行一次检查。由经验丰富的检查人员评估了肿瘤大小和新甲状腺病变外观的变化以及LNM(8,15)。主动监测的其他协议建议超声每年检查一次或两次(39)，或在开始接受检查后两年内每六个月检查一次，此后，如果没有变化，则每一年或两年检查一次(28,38,40)。虽然没有关于超声检查最佳间隔的比较研究发表，但大多数前瞻性研究采用每六个月或一年检查一次作为随访。没有证据表明两次检查之间的时间间隔何时可以进一步延长，例如每2-3年一次。

要点:建议有经验的检查人员在主动监测开始后的1-2年内每6个月对PTMC进行一次超声评估，如果没有发现疾病进展，则此后每年进行一次评估。

肿瘤增大的定义和手术的适当时机

肿瘤大小由超声在矢状和冠状切面图像上测量，最大值一般视为最大直径。Ito et al.2007年将增大定义为“最大直径增加≥3毫米”(52)。2010年， Ito et al. (36) a和Sugitani et al. （9)报告了长期观察的该定义下的增大率，这个定义很简单，因此被许多中心采用。根据这一定义，在主动监测期间，没有患者出现RLN麻痹或远处转移。

最近，一些研究人员通过测量三维测量体积变化(16,17,39)。另一份报告发现，肿瘤体积的倍增时间为肿瘤生长速率提供了非常有用的标记(35)。他们报告说，肿瘤体积的评估可以准确地反映肿瘤大小的变化，并可用作其他恶性肿瘤中使用的未来生长的潜在预后标记。然而，这种方法似乎过于敏感，因为结节从6 × 6 × 6mm生长到7 × 7 × 7mm的生长率为59%。这两个日本机构都将最大直径≥3毫米的增加视为增大而非体积，并没有报告外科手术干预太晚的病例。肿瘤体积的测量受到观察者高度可变性的影响，因为超声是一种二维技术，并且体积是用这种二维测量的所有潜在缺陷外推的(53)。因此，基于最大直径的评价是一种简单实用的方法。

至于手术的时间，Miyauchi 和 Ito指出，如果患者愿意，可以允许主动监测持续到肿瘤直径达到13毫米(24)，因为最大PTMC增加3毫米(即最大直径增加10毫米)会形成13毫米的肿瘤。Sakai et al.报道，5年和10年T1bN0M0疾病进展系数(最大直径，11–16毫米；平均，11.7毫米)分别为5%和12%，显示出与T1aN0M0的无差异，且没有一个＜15毫米的PTC T1bN0M0显示术后复发(54)。

Miyauchi et al.对169例PTC患者的肿瘤体积进行了动力学分析，报告显示只有3%的患者肿瘤体积增长较快(增长率为3倍0.5/年)，17%的患者肿瘤体积甚至缩小了(3倍0.1/年)，且增大结节的发生率随着年龄的增长而降低(55)。关于PTMC增大后的临床过程，伊藤以及其他人分析了一系列824个低风险PTMCs，报告称，在曾经显示最大直径≥3 mm和肿瘤体积≥50%的肿瘤中，分别只有7.7%和3.8%显示进一步增大。与增大前相比，增大后的生长速度显著减少，许多病例还显示了肿瘤缩小(56)。这些发现表明，直径超过10毫米后立即进行PTMCs手术并不总是必要的。对于这种情况，可以考虑肿瘤位置(侵犯RLN和气管的可能性)、生长速度和患者偏好来进行连续主动监测。

要点:为了评估肿瘤生长，应该使用最大肿瘤径线，并且在超声上≥3毫米的增加被认为代表肿瘤增大。当最大PTMC直径超过10毫米时，不一定需要立即手术。

主动监测期间是否应该进行TSH抑制治疗？

尚无关于低风险PTMC主动监测期间促甲状腺激素抑制治疗的随机前瞻性试验发表，但已有一些关于促甲状腺激素水平与肿瘤增大之间关系的报告发表。Sugitani以及其他人（57)报告称，在增大组(≥3 mm)和非增大组之间，323名患者(415个病灶)诊断时的促甲状腺激素水平和主动监测期间的平均促甲状腺激素水平(平均随访，6.5年)没有差异。在多变量分析中，诊断时的促甲状腺激素水平并不被认为是肿瘤增大的重要预测因子，主动监测期间的平均促甲状腺激素水平与肿瘤体积的变化没有显著相关性。

相比之下， Ito et al. 报告(8)在一系列1235例病例中(平均随访60个月)，1184例未接受促甲状腺激素抑制治疗的患者中有57例(4.8%)出现肿瘤增大，而51例接受促甲状腺激素抑制治疗的患者中只有1例(2.0%)出现PTMC增大。尽管差异不显著，但接受促甲状腺激素抑制治疗的患者中没有一个出现临床疾病进展(肿瘤大小达到12毫米或更大或出现新的LNM)，他们建议促甲状腺激素抑制治疗可能预防低风险PTMC进展。Kim et al.(58)报告说，在126名患者的动脉粥样硬化中(中位随访，26个月)，高促甲状腺激素组的肿瘤体积增长率≥50%高于其他组。他们报告说，促甲状腺激素水平高是PTMC增大的独立危险因素，促甲状腺激素水平 >2.50 mIU/L的低风险PTMC患者的无进展生存率明显低于其他组。基于以上所述，不能排除高促甲状腺激素水平影响低风险PTMC进展的可能性，但至少目前还不能得出促甲状腺激素抑制治疗对患者有益的结论。主动抑制促甲状腺激素可能对心脏或骨骼产生不利影响，尤其是对老年患者(59)。将促甲状腺激素水平保持在较低的正常水平以避免过度刺激对年轻患者来说是可以接受的，因为他们的甲状腺乳头状癌更有可能扩大。

要点:关于促甲状腺激素抑制疗法在低风险PTMC主动监测期间的效果，没有足够的证据。如有需要实施进行时，将促甲状腺激素水平保持在正常的低水平可能是最好的。

主动监测应该延续多久，多少年？

如前所述，低风险PTMC的进展率被认为随着年龄的增长而降低。然而，高龄是预测预后不良的最重要因素之一(60)。在低概率情况下，如果老年患者的PTMC病有所进展且未能早期发现，则可能会出现危及生命的情况。目前，没有证据表明什么时候和什么年龄可以停止主动监测。

终身持续主动监测并不代表主动监测策略的缺点，因为在手术治疗后后，除了需要定期的术后随访外，可能还需要给予甲状腺激素治疗。Oda et al.比较了即刻手术和主动监测的10年医疗管理成本。据报道，在日本医疗系统中，即时手术组的费用比主动监测组高约4.1倍(61)。在一份来自香港的报告中，在开始治疗后的16年中，采用辅助医疗组的医疗费用较低，并且在治疗后的成本表现比直接手术组更好(62)。

要点:低风险PTMC进展的发生率会随着年龄的增长而降低。然而，如果老年患者的PTMCs进展，他们可能预后不良。没有证据表明多少年后可以停止监测。因此建议终生监测。

未来研究的主题

分子标记

PTC中常见的基因改变包括 BRAF, RAS,和RET/PTC 突变。 BRAF基因突变是最常见的一种，一些研究人员报告说，这种突变在PTMC中与ETE、LNM和复发有关(63–66)。BRAF和TERT 启动子突变组合与临床PTCs预后不良相关(67)。Yabuta et al.检查主动监测病例转化手术后PTMC标本，并报告说，BRAF基因突变在稳定疾病组(61%)、肿瘤增大组(70%)和LNM组(80%)之间没有显著差异。这些病例中没有一例呈TERT启动子基因突变阳性(68)。而 de Biase et al. 报告，431名PTMC中有4.7%有TERT基因突变。然而，这些突变与他们队列中的侵袭性特征或临床结果无关(69)。

要点：目前，缺乏PTMCs与生物学行为相关的可靠分子标记。

患者报告的结果

患者的视角代表着重要的信息。选择主动监测可以避免手术并发症和不良事件，但患者可能会对疾病进展感到焦虑。相比之下，手术可能会减少对“癌症”的焦虑，因为病人已经“治愈”，但手术的副作用可能会持续。

关于甲状腺癌患者的焦虑， Hedman et al.发现尽管已经过去了14-17年，仍有48%的诊断为DTC的患者报告了关于复发的焦虑，(70)。Sawka et al.报告指出，即使对PTMC患者来说，对疾病的焦虑在一定程度上影响了他们的日常生活(71–73)。Smulever et al. 研究结果显示，135例PTC ≤15 mm的患者中，仅有26例(19%)在细胞学诊断时选择了主动监测，许多患者以焦虑作为选择手术的理由(74)。相比之下，Davies et al.在库马医院对234名接受主动监测的患者进行了半结构式访谈和现场观察的混合方法调查研究。尽管37%的患者对癌症的进展感到不安，但60%的患者回答说，与早期的主动监测相比，他们的焦虑已经减轻。此外，83%的患者认为主动监测是他们个人的最佳管理策略(75)。

已经发表了数量有限的研究，比较了接受主动监测和立即接受手术的患者之间的焦虑。Yoshida et al. 在一项使用状态-特质焦虑量表的横断面研究中，比较了20名接受主动监测的患者和30名接受手术的患者之间的焦虑，发现选择主动监测的患者往往比调查时接受手术的患者有更深的焦虑。然而，焦虑的程度与每个患者的特质焦虑相关，而与管理的选择(如或立即手术)无关(76)。

Jeon以及其他人在一项横断面研究中，使用12项简表(SF-12)问卷比较了43名接受主动监测治疗的患者和148名接受甲状腺腺叶切除术的患者的生活质量，并报告说主动监测组的心理负担低于甲状腺腺叶切除术组(系数，7.71[置信区间15.26-0.16]；p= 0.045) (77)。Kong et al.纵向比较了203名接受主动监测治疗的患者和192名接受手术治疗的患者，采用甲状腺特异性生活质量问卷。他们报告说，在调查开始时的心理健康和八个月调查结束时的心理和身体健康方面，主动监测组优于外科手术组(78).

主动监测组在身体生活质量方面似乎优于手术，但焦虑可能比立即手术观察到的更强烈。有了适当的解释和医疗保健提供者的态度，患者的焦虑被认为会逐渐减少，但在未来的辅助治疗系统和手术中，需要对患者报告的结果进行长期的比较研究。在共同决策和随访过程中，考虑患者的价值观和偏好并以适当的态度提供适当的信息至关重要(79).

要点：关于低风险PTMC管理的实证证据仍然不足，需要在未来进行长期的比较研究。

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