《 临床肝胆病杂志》：长期应用白蛋白治疗肝硬化腹水
1长期应用白蛋白能够提高肝硬化腹水患者存活率，但其改变临床实践价值仍有争议
肝硬化门静脉高压继发引起有效循环血容量下降是失代偿期肝硬化的重要病理生理特征，白蛋白由于能够增加血容量和胶体渗透压、提高利尿剂的应答率，可以用于治疗顽固性腹水、预防肝硬化腹水患者腹腔穿刺术后循环功能障碍、预防自发性腹膜炎患者肾功能障碍［3-5］，但仍属于对症治疗。近年来，随着对于肝硬化失代偿机制的深入认识［6］，具有多种生理功能的白蛋白逐步被认识到或将可能通过延长治疗时间来减少失代偿事件发生以改善预后［7］。
长期白蛋白应用的探索始于一个意大利研究小组开展的两项前瞻性随机对照临床研究［8-9］。研究者纳入81例肝硬化腹水患者，给予利尿剂治疗或利尿剂联合白蛋白治疗，平均随访20个月，发现长期白蛋白治疗能够减少腹水发生率及再入院率［8］。延长随访时间至84个月，观察到长期白蛋白治疗能够显著提高腹水患者无移植生存率和生存时间，并降低腹水复发率［9］。这两项研究首次在肝硬化腹水患者中探讨长期白蛋白的治疗作用，表明长期应用白蛋白可以更好地控制腹水，提高肝硬化腹水患者的存活率。然而，由于研究样本量偏少，且白蛋白作为特殊的医疗资源，价格昂贵，长期白蛋白治疗未能在肝硬化腹水患者中得到广泛应用。近期发表于Lancet的一项随机对照临床研究（ANSWER研究）［1］提供了长期输注白蛋白改善失代偿期肝硬化腹水患者预后的可靠证据，研究纳入431例合并单纯性腹水的失代偿期肝硬化患者，随机分为标准药物治疗（SMT）组或标准药物加白蛋白治疗（SMT+HA）组，给予18个月治疗，发现与SMT 组相比，SMT+HA组患者死亡风险降低38%。此外，SBP、非SBP细菌感染、肾功能不全、HRS发生率显著降低，为进一步探讨长期白蛋白应用提供了更有利的科学证据。随后，di Pascoli等［2］开展的一项针对肝硬化顽固性腹水患者长期应用白蛋白治疗的前瞻性研究进一步支持上述试验结果。白蛋白有望作为一种新的治疗方式提高肝硬化腹水患者存活率、降低肝硬化腹水患者并发症发生率。
但是，白蛋白长期应用的经济效益比及其改变临床实践的价值目前仍有争议。虽然ANSWER研究中指出白蛋白治疗能减少肝硬化并发症及再住院次数的花费，经济效益优于对照组。但有研究者［10］对其间接增加患者费用产生质疑。同时，开放性研究设计可能造成的偏倚使其改变临床实践的价值受到质疑。最后，研究实施阶段抗病毒治疗并未普及，在有效病因控制的背景下长期应用白蛋白对于失代偿期肝硬化患者能否显著地改善预后及经济获益值得探索。因此，基于现有抗病毒治疗普及的背景并结合经济效益分析的更为严谨的研究设计方案明确白蛋白长期应用价值是未来需要探索的方向。
2白蛋白长期治疗基于多种病理生理机制改变失代偿期肝硬化患者预后
肝硬化门静脉高压导致内脏血管扩张进而引起水钠潴留及有效循环血容量和心输出量下降，从而导致患者全身循环功能障碍是对于失代偿期肝硬化病理生理机制的最早认识，也是白蛋白能够应用于肝硬化失代偿期治疗的重要机制之一。研究［11］发现，白蛋白能够通过多种机制改善肝硬化患者循环功能障碍。首先，白蛋白可提高血浆渗透压发挥扩容作用，从而有效增加循环血容量。其次，白蛋白可通过抑制肿瘤坏死因子和氧化应激相关的负性肌力作用，增强心脏做功，改善心功能。最后，白蛋白还可通过抑制血管扩张因子生成等途径改善外周血管扩张［12］，有利于纠正循环功能紊乱。白蛋白通过增加有效循环血容量、增强心功能和抑制内脏血管扩张等机制改善肝硬化血流动力学紊乱及循环功能障碍。
近年来，全身炎症系统激活在失代偿期肝硬化患者中逐渐被认识。而白蛋白被认为能够降低循环中的前列腺素水平，减弱其免疫抑制作用，从而调节免疫功能和炎症反应［13］。也有研究［14］表明，白蛋白治疗可降低以IL-6为主的多种炎症因子水平，发挥抗炎作用。此外，白蛋白可结合多种促炎物质和炎症介质，如诱导炎症的脂多糖、脂蛋白酸和肽聚糖等，也与抑制炎症反应相关。最后，白蛋白通过直接结合游离金属、抑制脂质过氧化及捕获自由基等方式发挥直接或间接抗氧化作用。最终白蛋白可通过调节机体免疫功能及降低炎症因子水平来改善全身炎症反应［15-18］，这将有利于纠正失代偿期肝硬化患者异常病理生理状态。
综上，根据目前研究结果，长期白蛋白治疗降低肝硬化腹水患者并发症发生的潜在机制可能与其改善循环功能障碍和降低全身炎症反应有关，但还需要基础研究与临床研究相结合，通过更多更大样本的研究进一步证实并探索其他可能的机制。
3开展白蛋白临床研究仍需明确适宜人群、输注剂量
3.1 输注的人群和时机需确定
长期白蛋白治疗目标人群和最佳时机仍需进一步明确，病情程度不同的患者治疗效果有差异。以肝硬化合并单纯性腹水为研究对象的ANSWER试验［1］，以及di Pascoli等［2］纳入合并顽固性腹水人群进行研究设计的结果均显示，长期白蛋白治疗对于肝硬化腹水患者有较好的效果。在MATCH试验［19］中，对已达到肝移植指征的失代偿期肝硬化人群的研究结果显示，相比于安慰剂组，给予米多君和白蛋白治疗虽然能够降低血浆肾素活性和醛固酮、去甲肾上腺素水平，但在肝硬化并发症或存活率方面两组没有明显差异。MATCH研究中为等待肝移植的肝硬化腹水患者，这些患者胆红素水平和MELD评分高，且肝癌患者比例也高，患者病情重、进展快、整体预后差可能是导致白蛋白治疗未能改善该人群预后的一个原因，由此提示对于病情严重或者进展迅速的患者白蛋白的治疗作用可能有限。
如何确定能够从治疗中获益较大的人群来实施治疗方案值得讨论。ANSWER研究［1］结果显示，联合白蛋白治疗组顽固性腹水的累积发生率为25%，标准治疗组为48%，白蛋白治疗使顽固性腹水发生风险降低57％。此外，腹水相关的其他并发症包括SBP、HRS和非SBP细菌感染等也减少了30%~67%。因此，长期白蛋白治疗可作为预防腹水患者疾病进展的一种干预方法，白蛋白治疗改变腹水自然史，长期获益可能更大。但是此项研究纳入的患者多是已经接受较高剂量利尿剂治疗的患者，既往失代偿发生情况未进一步亚组分析，人群具有不均一性，临床上更加细致的分期对于确定最佳的开始治疗时机具有重要意义，从而最大程度发挥白蛋白的治疗作用。
3.2 白蛋白治疗剂量及应用时间尚无统一标准
白蛋白的作用价值与白蛋白输注量和血清白蛋白浓度有关［20］，关于长期应用白蛋白的输注量尚无统一标准。在ANSWER研究［1］及di Pascoli等［2］的研究中尽管输注白蛋白间隔时间和相应的单次剂量不同，但每周输注剂量均为40 g，在降低并发症和提高生存率方面两项研究结论较为一致。而在另一项临床研究［9］中，白蛋白的维持治疗方案为第1年每周输25 g，此后每2周输25 g ，维持治疗剂量低于上述研究，但也能改善肝硬化腹水患者的存活率，并降低腹水复发率。因此，是否需要每周40 g剂量仍需要探讨。
在应用的时间方面，考虑白蛋白的总半衰期为12~19 d［21-22］，长期应用白蛋白维持治疗时间间隔应为1~2周。对于“长期”应用白蛋白的时间，即白蛋白治疗持续时间界定尚无统一的定义。根据各研究的定义，“长期”治疗为12［19］、18［1］、24［2］及84个月［9］不等。考虑长期治疗的经济、资源等成本以及疗效，今后的探索中有必要确定一个既能发挥治疗作用，又能减少治疗风险且相对节省成本的长期治疗时间。
3.3 血清白蛋白浓度可为指导白蛋白剂量和时间提供依据
白蛋白输注剂量和时间的差异可能导致长期白蛋白治疗疗效不同。治疗过程中血清白蛋白浓度对白蛋白治疗方案有一定的指导意义，且对治疗效果有预测价值。
在ANSWER研究［1］中，SMT+HA组平均血清白蛋白浓度在1~2个月内明显升高，从基线31 g/L升高至约40 g/L，而SMT组则无明显变化。研究过程中SMT+HA组的血清白蛋白浓度保持稳定并显著高于SMT组，两组白蛋白浓度差值波动在6~8 g/L之间。进一步分析发现治疗1个月时血清白蛋白浓度＞41 g/L的患者生存率为93％，而治疗1个月时血清白蛋白浓度≤41 g/L的患者生存率为70％［23］。提示长期输注白蛋白可有效改善血清白蛋白浓度，治疗后血清白蛋白浓度与预后相关。
综上所述，当输注的白蛋白量足够升高血清白蛋白浓度时，才有可能发挥其治疗作用。长期白蛋白治疗效果与剂量选择和时间相关，治疗过程中血清白蛋白浓度可作为疗效的监测指标，同时也可指导剂量和时间的调整，有助于优化白蛋白治疗方案。
4我国研究者开始关注肝硬化腹水患者中长期白蛋白治疗的应用前景
笔者中心对肝硬化腹水患者长期白蛋白治疗的现状调查初步结果发现，白蛋白主要在肝硬化失代偿并发症出现或加重时启动，白蛋白联合利尿剂治疗时间5~7 d，住院期间给予的剂量约100 g。由于人血清白蛋白的价格和资源限制，本中心尚无长期应用白蛋白治疗的情况，国内目前亦缺乏对于人血白蛋白长期应用的临床数据。
但国内学者已经开始关注白蛋白在失代偿期肝硬化患者中的应用价值。为进一步探索长期应用白蛋白预防肝硬化并发症需要解决的问题，中国药学会医院药学专业委员会和中华医学会肝病学分会的联合制定《人血白蛋白用于肝硬化治疗的快速建议指南》［24］，指出白蛋白适应证，对肝硬化伴2~3级腹水合并血清白蛋白浓度低于30 g/L的患者，推荐白蛋白联合利尿剂治疗剂量为10~40 g/d，长期治疗按需使用，每1~2周输注25~100 g。在新版肝硬化腹水及其相关并发症的指南［4］中，也指出每天输注20~40 g白蛋白可以改善肝硬化腹水患者的预后。这为进一步开展白蛋白在国内临床研究设计，尤其是开展旨在预防肝硬化腹水患者并发症发生的临床研究提供了参考价值和依据。但是白蛋白应用的时机选择、剂量和治疗计划仍需通过积极开展大规模临床试验予以明确。
5小结
综上，目前研究发现长期白蛋白治疗可提高肝硬化腹水患者存活率，降低并发症发生率，为肝硬化腹水治疗提供了一种新的整体治疗思路，潜在机制可能与其改善循环功能障碍和降低全身炎症反应有关。长期应用白蛋白治疗方案国内尚未开展，如何确定经济获益比高的患者人群和最佳治疗时机、最佳剂量和治疗计划需要更多的临床研究。白蛋白长期应用在临床实践中进一步推广仍有诸多问题需要解决，以便全面准确地理解白蛋白的治疗作用，发挥和提高长期白蛋白治疗效果。
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