【病例】SCLC转化与KRAS突变的肺腺癌对PD-1治疗耐药

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病例1：1名67岁妇女，50年吸烟史，诊断出KRAS G12C转移型肺腺癌。一线卡铂+紫杉醇治疗缓解，但是诊断后19个月进展，但是她谢绝了活检开始nivo治疗，在nivo的第36个疗程后扩散进展，包括发展成心包积液伴随心包填塞需要穿刺。新形成的心包和胸腔积液揭示了小细胞肺癌的可能性。积液的NGS结果揭示KRAS突变消失，在胸腔和心包积液中都发现TP53移码突变，在胸腔突变中发现RB1突变。患者用卡铂+依托泊苷治疗，随后紫杉醇，在发现了SCLC转化11个月后死亡，离最初诊断4年。

案例2：1名75岁妇女，30年吸烟史，初诊也是KRAS G12C转移型肺腺癌，患者对卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗缓解，在诊断24个月后进展。1个临床试验的活检揭示仍然是肺腺癌，因此接受了33个疗程的nivo达到了疾病稳定状态。在治疗了11个月后，活检证明转化成SCLC，但是没有症状。外周血cfDNA分析显示KRAS G12C突变转化的等位基因频率 19.47%， TP53 R273C的AF 0.55%，未检测出RB1突变。随后依次进行卡铂+依托泊苷、nivo+ipi和伊立替康单药治疗，在SCLC转化16个月后死亡，距离初诊5.5年。

讨论：

肺腺癌转化成SCLC在5-15%接受EGFR TKI治疗的患者中被发现，相反在nivo治疗中只被报道过一次。案例1中初始KRAS G12C的缺失揭示了SCLC可能是第一原发肿瘤，而案例2中初始突变还有保持，也支持转化假说。这两个案例提示从肺腺癌到SCLC的去分化可能是PD-1阻断的耐药机制，但是没有初诊时TP53和RB1突变的信息，但可以猜测这些突变的存在像EGFR突变的肺腺癌患者中那样增加了PD-1治疗后SCLC转化的风险。因此所有应用检查点抑制剂治疗肺腺癌患者的临床都需要注意SCLC转化可能时潜在的耐药机制。