早读 | 肝细胞癌，地平线上的药物疗法汇总！
肝细胞癌 （HCC）的治疗在过去几年发生了巨大的变化，以前所未有的速度改变了治疗晚期 HCC 患者的方式。TKI、免疫疗法以及两者的组合都是有效的疗法，显示出显着的结果改善。双检查点抑制剂在内的新型治疗组合的评估正在迅速发展。正在积极研究将局部治疗和全身治疗相结合。让我们一起来看都有哪些代表性药物。
TKIs
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索拉非尼
包括 Raf 激酶、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和其他激酶，是第一个在 HCC 中显示出生存获益的药物。
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乐伐替尼
是一种多受体激酶抑制剂，主要通过抑制 VEGFR 1-3、成纤维细胞生长因子受体 （FGFR 1-4）、血小板生长因子受体α（PEDGFR) 等激酶来影响血管生成。尽管索拉非尼和乐伐替尼都有重叠的靶点，但乐伐替尼是一种更有效的 VEGFR 抑制剂。
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卡博替尼
卡博替尼是另一种口服 TKI，除了对 AXL 和 MET 具有抑制活性外，还具有有效的血管生成抑制作用，两者均参与肿瘤生长和转移。卡博替尼还具有可接受和可耐受的副作用。高血压和掌跖红斑感觉等不良事件的发生与改善的结果相关。阳性结果与患者的年龄或白蛋白胆红素 (ALBI) 等级无关。ALBI 评分使用白蛋白和胆红素水平，这两个客观的现成生物标志物，来评估肝功能障碍的严重程度，并预测急性或慢性肝功能衰竭患者的预后。高胆红素水平结合低白蛋白预示着 HCC 患者的预后较差。它允许在 Child-Pugh 评分内对肝功能进行进一步分层，并为 HCC 患者提供可靠的预测评分。
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瑞戈非尼
瑞戈非尼是一种口服 TKI，被评估为二线治疗方案，用于治疗一线索拉非尼放射学进展并耐受索拉非尼的患者。在 RESORCE 研究中，接受瑞戈非尼的患者的中位 OS 改善至 10.6 个月（95% CI，9.1-12.1），而接受安慰剂的患者则为 7.8 个月（6.3-8.8） 在 RESORCE 试验的探索性分析中，在二线接受瑞戈非尼治疗的患者中，索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗（从索拉非尼开始到死亡）的中位 OS 达到 26 个月（22.6-28.1），而安慰剂为 19.2 个月（16.3-22.8）。
抗血管生成
1
贝伐单抗
贝伐单抗通过直接结合循环中的 VEGF 并阻止其作用于其受体来抑制血管生成。贝伐单抗已被研究作为单独或与一线索拉非尼联合治疗 HCC 的潜在药物。
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雷莫芦单抗
Ramucirumab 是一种 IgG-1 重组单克隆抗体，可抑制 VEGF-2 受体，并被测试为治疗晚期 HCC 的潜在治疗剂。REACH 试验是一项 III 期试验，旨在评估雷莫芦单抗在索拉非尼治疗后疾病进展的患者中的安全性和有效性。
免疫疗法
肝脏独特的血管解剖结构和生理作用使其大量暴露于内源性和外源性抗原，从而将肝脏描述为“免疫耐受”器官。此功能可能会阻止抗癌免疫的发展。肝脏微环境富含生长因子，这些因子作用于树突细胞，有助于产生这种致耐受性。此外，继发于肝炎感染的 HCC 表现出耗尽的 T 细胞表型，其中免疫细胞可能无法对肿瘤细胞产生反应。PD-L1 在 HCC 和瘤周抗原呈递细胞 (APC) 中高度表达。APC 表达 CTLA-4 和 PD-1 的配体，阻断这些通路在 T 细胞启动通常受到限制的肝脏中发挥重要作用。
1
纳武单抗
Nivolumab 是一种程序性死亡 1 (PD-1) 受体抑制剂。一项 II 期研究 CheckMate 040 表明，接受纳武单抗的患者具有 20% 的持久 ORR 和相对良好的安全性。
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派姆单抗
派姆单抗是另一种 PD-1 受体抑制剂，在 II 期临床试验中对一线治疗后的晚期 HCC 患者进行了评估 (Keynote-224)Pembrolizumab 被 FDA 加速批准为晚期 HCC 的二线治疗。
联合疗法
主要是抗 VEGF 加检查点抑制剂、TKI 加检查点抑制剂和检查点抑制剂的组合。阻断 VEGF/VEGFR 轴可能会增强免疫调节剂（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）的作用。
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抗 VEGF Plus 检查点抑制剂
血管内皮通过内皮和免疫细胞之间的相互作用在抗原识别中起直接作用。最近，结合免疫疗法和抗血管生成已在不同的肿瘤中显示出临床疗效，例如肺癌和泌尿生殖系统癌症。这种组合背后的一个基本原理是促血管生成因子具有免疫抑制活性，通过抑制血管生成，可以加强免疫检查点阻断。越来越多的证据表明，这两种途径和临床前数据之间的潜在协同作用表明，在各种癌症中具有更好的抗肿瘤效果。
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阿特珠单抗和贝伐珠单抗
PDL-1 抑制剂阿特珠单抗加贝伐珠单抗的组合最初是在 1b 期研究中进行的。
与索拉非尼相比，阿特珠单抗加贝伐单抗的组合显示 OS 和 PFS（研究的两个共同主要终点）有所改善。在研究报告时的中位随访 8.6 个月后，索拉非尼的中位 OS 为 13.2 个月，但尚未达到联合用药的水平，HR 为 0.58（95% CI，0.42–0.79；P<0.001）。
PFS 从索拉非尼的 4.3 个月提高到 atezolizumab 和贝伐单抗组合的 6.8 个月，HR，0.59；95% CI，0.47–0.76；P<0.001）。研究组 ORR 为 27.3% 。使用 RECIST1.1 标准，索拉非尼为 11.9%（P<0.001）。使用 mRECIST 时，差异同样被注意到且显着。
患者报告的结果表明，与索拉非尼（3.2 个月）相比，阿特珠单抗-贝伐珠单抗联合用药（11.2 个月）延迟了生活质量恶化的时间，HR 0.63；95% CI，0.46 到 0.85。这些突破性的结果可能会改变实践，并为晚期不可切除的 HCC 带来新的一线治疗方法。这是第一项显示优于索拉非尼的研究，也是第一项基于阳性前线检查点抑制剂的研究。
TKI 和检查点抑制剂
在不同的实体瘤中研究了 TKI 和免疫疗法的组合。索拉非尼、乐伐替尼和卡博替尼发挥免疫调节作用，如临床前和临床数据所示，使这些药物与检查点阻断相结合也成为 HCC 的一种有吸引力的方法。疫情仍未结束，我们仍在寻找应对新冠病毒的长久之道。
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派姆单抗和乐伐替尼
在 KEYNOTE-524 开放标签 1b 期试验中研究了派姆单抗和乐伐替尼组合。该试验最初旨在评估剂量限制性毒性，而这些毒性均未纳入入选患者。其他患者被纳入研究的第二部分，该研究使用改良的 RECIST (mRECIST) 作为次要结果评估安全性和耐受性作为主要结果和疗效（ORR 和 PFS）。联合疗法被认为具有良好的安全性和 44.8% 的持久 ORR，DOR 为 18.7 个月。鉴于这些结果，一项正在进行的 III 期试验 (LEAP-002) 正在测试与单独使用乐伐替尼相比，帕博利珠单抗和乐伐替尼联合作为晚期 HCC 患者的一线治疗的使用。
检查点抑制剂的组合
同时针对免疫检查点的不同途径改善了黑色素瘤的结果并且这种方法正在 HCC 中进行评估。
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伊匹单抗和纳武单抗
评估了索拉非尼治疗的 HCC 患者中 PD-1 和 CTLA-4 抑制的组合。患者接受 nivolumab 3 mg/kg 和 ipilimumab 1 mg/kg，共 4 个剂量。随机分配到联合组的患者的总体反应率为 31%。7 名患者报告了完全缓解。24 个月 OS 为 40%，具有可接受的安全性。
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德瓦鲁单抗和 Tremelimumab
临床前数据表明，阻断 PD-L1 和抗 CTLA-4 通路可增强抗肿瘤活性。结合抗 PD-L1 和抗 CTLA-4 抗体的 I/II 期试验的早期结果确定了可接受的毒性特征和 18% 的 ORR (NCT02519348)。评估了四种方案，durvalumab (D) 和 tremelimumab (T) 作为单一疗法，以及两种不同剂量的两种药物组合。观察到的最高 ORR 是 T 300/D 组合，为 22.7%。T 300/D 的中位 OS 为 18.7 个月（10.8-未达到），T75/D 联合治疗为 11.3 个月（8.4-14.6），D 单药治疗为 11.7 个月（8.5-16.9）和 17.1 个月（10.9-未达到）对于 T 单药治疗，每 4 周给予 750 mg。每个研究组的 3 级或 4 级治疗相关不良事件分别为 35.1%、24.4%、17.8% 和 42%。
三重组合
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伊匹单抗和纳武单抗与卡博替尼
CheckMate 040 是一项多臂 I/II 期研究的亚组分析，测试了伊匹单抗联合纳武单抗和卡博替尼在索拉非尼初治和索拉非尼治疗的晚期 HCC 中与单独使用纳武单抗和卡博替尼组合相比的疗效。
全身治疗组合
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纳武单抗与 deb-TACE
一项正在进行的多中心试验性 I/II 期研究正在测试 nivolumab 与负载多柔比星的 deb-TACE 联用在不可切除 HCC (BCLC B) 患者中的应用。该研究的主要终点是耐受性、安全性以及确定组合的最佳给药方案。
最近，正在研究与检查点抑制相结合的局部治疗，如栓塞、消融和放射。早些时候，一项针对 32 名晚期 HCC 患者（BCLC C 期且必须在之前的索拉非尼治疗后出现进展或不耐受）中进行了 tremelimumab 和消融的研究。部分反应为 26.3%（95% CI，9.1-51.2%），治疗后 6 周的活检显示 CD8+ T 细胞增加。中位 TTP 为 7.4 个月，中位 OS 达到 12.3 个月。这些结果表明，直接杀死癌细胞可以激活免疫系统，为免疫检查点抑制剂铺平道路。
目前，正在评估几种药物作为单一药物单一疗法或与各种局部区域疗法（如 TACE 和放射栓塞）联合使用。