糖尿病大血管病变发病机制——胰岛素抵抗
作者：上海交通大学附属第六人民医院 陈明云 李连喜
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胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病的一个显著特点，是指胰岛素作用的靶组织（骨骼肌、肝脏和脂肪等）对外源性或者内源性胰岛素的敏感性以及反应性下降，进而血浆胰岛素水平代偿性增高。
研究发现IR与糖尿病大血管病变密切相关。大量流行病学研究证实，IR与动脉粥样硬化发生密切相关。IR患者通常合并代谢综合征，表现为高血压、血脂异常和糖耐量异常等代谢异常的共存，而这些代谢异常因素都可以促进糖尿病大血管病变的发生及发展。
图 胰岛素抵抗致动脉粥样硬化机制
研究发现，全身和组织特异性IR都可促进动脉粥样硬化病变的进展和诱导血管组织的斑块易感性。IR主要通过以下机制参与糖尿病大血管病变：
（1）IR加速巨噬细胞凋亡。研究发现，巨噬细胞发生IR后，可通过内质网应激诱导细胞发生凋亡，进而促进动脉粥样硬化斑块核心增大。因此，糖尿病患者动脉粥样硬化斑块核心较非糖尿病患者显著增大。
（2）IR诱导平滑肌细胞发生增殖和凋亡。研究发现，IR患者中CX3CL1/CX3CL1 轴活化明显增加，而CX3CL1/CX3CL1轴的活化可以增加动脉粥样硬化斑块的不稳定性。IR通过活化 CX3CL1/CX3CL1 轴诱导血管平滑肌细胞凋亡加速动脉粥样硬化病变。此外，高胰岛素血症可诱导单核细胞分泌胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGFs），进而引起血管平滑肌细胞、成纤维细胞等的增殖、肥大、分化，导致血管壁增厚，促进大血管病变的发生。
（3）胰岛素代谢与血管活性紧密相关。胰岛素是一个重要的血管活性激素，具有内皮NO依赖或非依赖的血管扩张作用，且呈剂量依赖性。研究发现，在ApoE-/-基因敲除小鼠模型中选择性敲除血管内皮细胞中的胰岛素受体，可导致小鼠发生严重的动脉粥样硬化。在IR状态下，血管内皮细胞损伤后释放血小板衍化生长因子增多，刺激血管平滑肌细胞分泌IL-1及TNF等细胞因子，使血管通透性增加、血浆物质向血管壁的内膜和中膜渗透增多、基底膜成分增加。另外，在IR状态下，游离脂肪酸浓度增加，因而在高胰岛素血症基础上进一步加重了血管内皮功能的损伤而加速糖尿病大血管病变的发生及进展。
来源：糖甲大院