Nature子刊 | 多组织转录组分析识别神经精神特征潜在的遗传机制

推荐:江舜尧

编译:多儿

编辑:马莉

荷兰学者Eric R. Gamazon及Eske M. Derks等人于2019年5月13日在《nature genetics》上发表题目为《Multi-tissue transcriptome analyses identify

genetic mechanisms underlying neuropsychiatric traits》的文章。该文章通过对多组织转录组数据的分析,了解神经精神疾病遗传易感性背后的神经生物学机制,阐明已知位点背后的精确分子机制。

文章摘要

精神疾病的遗传结构特点是大量的位于非编码区的小效应变异,这表明潜在的因果效应可能通过调节基因表达来影响疾病风险。研究者通过对转录组数据(前所未有的对所有组织汇总的数据)的全面分析来研究大脑、神经内分泌因子(肾上腺)和胃肠系统(结肠)在精神疾病中的作用。在每个组织中,研究者用PrediXcan分析,识别精神分裂症、双相情感障碍、注意缺陷多动障碍和抑郁症特征相关联的基因(相关基因分别有499、17、19、41个)。重要的是,PrediXcan和基于总结数据的孟德尔随机化/非均匀性依赖工具分析发现非大脑组织中潜在的致病基因,表明这些组织在精神疾病遗传易感性方面的用途。研究者的分析深入强调了联合组织方法的重要性,因为有76%的基因只在难以获得的组织中检测到。

文中主要图片说明

图1 | 精神病学特征全基因组关联分析(GWAS)的PrediXcan和表达数量性状基因座(eQTL)分析。a, 每个组织PrediXcan关联中基于真阳性率(π1)特征关联的热图和聚类分析。精神分裂症和双相情感障碍分别高度富集在壳核基底节和肾上腺,抑郁症主要富集在结肠。b,英国生物数据库精神分裂症样本PrediXcan关联的显著性重复(1561个病人,267494个对照)。 c, 每个组织b-eQTL关联中基于真阳性率(π1)特征关联的热图和聚类分析。d, 联合组织eQTL分析即使影响了大脑的eQTL,也能观察到非脑组织eQTL的富集。

图2 | 在已知的精神分裂症相关位点上提出因果变异和因果基因机制。a, 已知位点附近基因数量分布。b, 通过联合组织分析(METASOFT)发现,已知位点的290个基因以组织依赖的方式与精神分裂症显著相关(40675个病人,64643个对照)。与基因表达特征显著相关的SNP用红色的条形图表示,不显著的用白色表示。图中显示了具有跨组织共同调控的基因聚类,也显示了具有组织特异性调控作用的基因。c, C4A基因周围区域的LocusZoom图表明C4A在小脑GTEx中有显著的相关性,但在背外侧前额叶皮质中没有相关。在大脑区域中,小脑和小脑半球也是例外的。

图3 | 病理组织中相关基因机制鉴定的复杂性。a, 通过真阳性率估计,组织间存在大量相同的eQTL。但是全血例外,与其他组织很少相同。b, 通过联合组织分析发现组织的特异性调节。GATAD2A的b-eQTL仅影响其在全血中的表达。但是PBX4的b-eQTL影响其在小脑/小脑半球和海马的表达,但在其余组织中无影响。这些例子表明,根据eQTL信息来描述精神分裂症的生物学机制至少需要一种针对eQTL基因关联的组织特异性方法。

图4 | 从基因方面确定疾病相关基因调控表达(GReX)的共表达网络。a, 研究者观察到在基因调控表达(GReX)中所有组织的疾病相关基因都有显著相关性(精神分裂症S-PrediXcan分析的校正后P值<0.05)。b, 观察到的GReX相关性

显著高于预期的、基于1000次随机产生的共表达网络之间的相关性。c, 对壳核基底神经节疾病相关基因的GReX进行了层次化聚类,并确定了几个由基因决定的并且可能具有协调表达的聚类,包括不同染色体上的基因。

图5 | 精神分裂症组织特异的GReX,联合组织eQTL比对和组织特异或组织共有功能分类。a, 通过比对到一个生物学过程的疾病相关性GReX水平的比例,研究者发现了组织间存在大量的一致性(比如说,全血和耻骨基底神经节之间皮尔相关为0.92)。b, 全血组织特异性的生物学过程,由全血组织中五种或五种以上与疾病相关的GReX水平表示。c, 耻骨基底神经节中富集的生物学过程。

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