李志刚教授、刘俊教授丨NICE研究初步结果令人惊喜，卡瑞利珠单抗在食管癌新辅助治疗领域再添新证
导语
2019年，食管癌领域三项重磅研究：ESCORT研究、KEYNOTE-181研究和ATTRACTION-3研究奠定了免疫治疗在食管癌二线治疗中的地位。此后，将免疫治疗推进至食管癌更早期、更前线治疗成为领域内学者发力的方向。
近期，由 上海市胸科医院李志刚教授和刘俊教授团队牵头的“卡瑞利珠单抗联合化疗用于多站淋巴结转移的局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的II期研究（NICE研究）”取得初步成功，30天手术死亡的病例数为0，R0切除率为100%，术后病理完全缓解率（pCR）达45.4%，这一出色结果为食管癌免疫新辅助治疗增添了有力新证据。
为此，本报特邀李志刚教授和刘俊教授，介绍免疫治疗在食管癌领域的最新进展，解读NICE研究的开展初衷及出色结果，并就卡瑞利珠单抗在食管癌领域的未来前景进行展望。
李志刚教授
主任医师 医学博士
上海市胸科医院食管外科主任
中华医学会胸心血管外科分会食管学组委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌分会委员
中国医师协会内镜医师分会委员
国际胸腺恶性肿瘤协作组成员
上海市医师协会胸外科医师分会秘书
刘俊教授
上海市胸科医院放疗科副主任医师，医学博士
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
上海市医学会肿瘤放疗分会青年委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤营养分会委员
美国ASCO会员
李志刚教授专访视频
刘俊教授专访视频
论坛报：一直以来，食管癌的预后都比较差，免疫治疗的出现给食管癌患者带来了新的希望。请您谈谈免疫治疗在食管癌领域的最新进展。
李志刚教授：食管癌患者的预后总体上不甚理想。接受外科治疗的食管癌患者的总体OS率可达50%~60%，但对于大多数不可手术切除食管癌患者来说，总体预后非常之差。
最近两年，免疫治疗给晚期食管癌患者带来了显著的生存获益提升，尤其在中国研究者主导的、针对中国食管鳞癌患者的ESCORT研究中，相较于传统化疗，国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗将患者的中位OS提升了2个月，死亡风险降低近30%，客观缓解率提高了20.2%，缓解持续时间延长至7.4个月。这些数据清晰地表明，免疫治疗可为不可手术的晚期食管癌患者带来显著生存获益。
刘俊教授：近10年来，免疫治疗为肺癌、黑色素瘤等瘤种的治疗带来了显著进步，食管癌领域稍显滞后，但近两年也取得了较快进展。2019年，三项重磅临床研究ESCORT、KEYNOTE-181和ATTRACTION-3研究奠定了免疫治疗在食管癌二线治疗中的地位。尽管获益显著，但免疫治疗的ORR仅有15%~20%，仍有较大提升空间。
在食管癌一线治疗领域，免疫治疗的相关探索早在2018年就已有开展，本中心亦参与了KEYNOTE-590研究和卡瑞利珠单抗的ESCORT-1st（SHR1210-306）研究，为两项研究贡献了较多病例。在2020 ESMO会议上公布的KEYNOTE-590研究证实，免疫联合化疗一线治疗具有良好的效果，奠定了免疫联合化疗在晚期食管癌一线治疗中的地位。
论坛报 ：近期，由 贵中心 牵头的 “ 卡瑞利珠单抗联合化疗用于多站淋巴结转移的局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的II期研究（NICE研究） ” 取得成功。 请您详细介绍一下这一研究。
李志刚教授：鉴于免疫治疗在不可手术食管癌患者中取得的良好结果，研究者开始积极探索其在可手术食管癌患者中的疗效，探索其对于提高手术切除率和改善远期预后的积极影响。
在此背景下，本中心牵头开展了以卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂新辅助治疗用于多站淋巴结转移的局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的单臂、II期研究，即NICE研究。研究结果令人惊喜，pCR达45.4%，这一疗效可与传统的诱导放化疗方案相媲美。考虑到本研究入组的所有患者都是二级以上多站淋巴结转移患者，如果将受试者范围拓展到N1甚至T3N0患者，相信pCR将有望超过既往传统的诱导放化疗方案。
基于本研究的良好结果，未来免疫联合化疗在食管癌新辅助治疗中还有广阔的应用前景，期待未来能够有更多深入研究不断开展，获得更为详实的循证证据改变临床实践。
刘俊教授：基于中山大学附属肿瘤医院牵头的NEOCRTEC 5010研究以及荷兰学者开展的CROSS研究的结果，新辅助同步放化疗+食管切除术是目前局部晚期可切除食管癌的标准治疗方案。但在临床实践中发现，对于淋巴结转移比较广泛的患者，放疗范围也相应较为广泛，围手术期毒性反应因此会显著增加，最终导致此类患者的治疗预后较差。
在参与ESCORT-1st（SHR1210-306）研究和KEYNOTE-590研究的过程中，本中心已经对免疫联合化疗治疗晚期食管癌的疗效深有体会，同时，免疫联合化疗在非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗中也取得了良好成绩。在此背景下，本中心于2019年初决定开展免疫联合化疗新辅助治疗淋巴结广泛转移的局部晚期食管癌的临床研究，以期为这一临床难题寻找新的解决方案。
本研究的名字“NICE”具有良好的寓意，名称来源于“ Neoadjuvant（新辅助治疗） Immunotherapy（免疫治疗） Chemotherapy（化疗） for Local advanced Esophageal cancer（食管癌）”的英文单词首字母。在研究方案的设计上，本研究参考了肺癌领域KEYNOTE-407研究的“免疫联合化疗”方案，同时，本院陆舜教授、韩宝惠教授等在肺癌免疫治疗领域经验丰富的专家们也对方案设计给予了宝贵建议，最终确定了“白蛋白紫杉醇联合卡铂+免疫治疗”的方案。对于卡铂AUC值的确定，虽然KEYNOTE-407研究中AUC=6，但陆舜教授指出AUC=5的方案更适合中国患者，也符合本研究中入组患者都需要接受手术治疗的实际情况，因此本研究中最终确定卡铂AUC=5。
论坛报 ：在外科领域，食管癌的新辅助治疗方兴未艾 。 请您结合本研究的结果，谈谈 此次卡瑞利珠单抗取得这一成绩的意义 。
李志刚教授：对于食管癌来说，新辅助治疗后远期失败的模式以远处转移为主，其比例高达70%之多。从某种意义上讲，这可能是由于全身治疗强度不够，对于远处转移病灶很难起到切实的控制作用。新辅助免疫治疗或者新辅助免疫+化疗等临床研究的开展，其目的就是通过免疫治疗这一新型的全身治疗手段，改善新辅助治疗后远处转移率高的失败模式。个人认为，这也是未来新辅助治疗、新辅助免疫治疗在食管癌领域最重要的应用潜力。
刘俊教授：NICE研究计划入组52例患者，在各中心的大力支持下，目前即将入组结束。从结果来看，截至2020年5月30号，共有11例患者接受手术，pCR率为45.4%，R0切除率为100%。既往新辅助同步放化疗在食管癌治疗中取得了良好疗效，但本研究仅仅以免疫治疗+化疗便取得了同步放化疗所达不到的效果，可谓令人惊喜。考虑到本研究入组患者相对偏晚期，这一数据更加显得出色。
在安全性方面，患者术中出血、住院时长等要素都和常规食管切除手术类似，没有出现明显的围手术期并发症，没有因为新辅助治疗的加入而导致患者住院时间延长、术中出血增加等情况的发生。值得注意的是，在新辅助诱导期间患者的骨髓抑制率较高，≥3级的骨髓抑制发生率达到60%。尽管发生率较高，但患者能够耐受，经对症治疗后均能得到较好控制，没有因骨髓抑制而影响手术治疗的情况发生。
论坛报 ：在食管癌围手术期的治疗领域，未来您对卡瑞利珠单抗这样的国产原研创新药还有怎样的期待？
李志刚教授：无论医生还是患者都希望有越来越多的新药、好药不断问世，给临床医生提供更多应对肿瘤的工具，给患者带来更多生存获益。基于这一期望，未来需要在抗肿瘤药物的机制研究方面有更为清晰的认识，在适应症选择方面也需要更加有的放矢。此外还需要开展更多临床研究，比如新辅助化疗对比传统术前新辅助的随机对照研究（RCT），以期获得更多基于中国人群的高级别循证证据，最终改写指南，改变临床实践。
刘俊教授：谈及卡瑞利珠单抗在食管癌领域的探索，就不得不提及其在食管癌二线治疗中的重磅研究——ESCORT研究。该研究仅纳入中国食管鳞癌患者，与该领域另外两项大型研究相比，KEYNOTE-181研究仅在扩展队列中纳入较少例数的中国患者，ATTRACTION-3研究并未纳入中国大陆人群。因此，ESCORT研究最大的亮点在于，其患者人群更加纯粹，更加中国化，其研究结果也更能指导中国人群的免疫治疗临床实践。
在食管癌一线治疗领域，探索化疗联合卡瑞利珠单抗对比化疗用于食管癌一线治疗的Ⅲ期临床研究ESCORT-1st（SHR1210-306）研究目前已经入组结束，本院共入组23例患者，至今仍有8例患者在继续用药。非常期待其最终结果的正式公布，相信其良好结果必将极大地改变晚期食管鳞癌一线治疗的临床实践。
编辑整理丨中国医学论坛报 戈闯