原来肿瘤是这样压制和逃避免疫力的-告诉你如何破解

最近，发表在《自然·免疫学》（Nature Immunology）杂志上的一篇文章，揭示了肿瘤对抗免疫系统的重要机制。研究发现，肿瘤可以滋生缺氧的微环境让免疫细胞丧失功能，转变为免疫耐受细胞，从而失去杀伤肿瘤的能力。

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脑胶质瘤是一种恶性肿瘤，患者的5年生存率不到10%。目前还没有好的治疗方法，包括最新的免疫疗法PD-1抑制剂对其仍然无效。研究人员原来以为脑部肿瘤，特别是脑胶质瘤可能是因为存在血脑屏障阻碍了药物进入，但后来发现蛋白药物实际上可以进入大脑的血液循环，不过治疗效果仍然不好。所以该研究作者就做了这样一个研究，探索肿瘤除了发生基因等一系列变化以外，它周围的环境发生了什么变化。结果发现，脑胶质瘤的代谢能力非常强，它有两个系统，一个是有氧代谢系统，一个是无氧代谢系统。大家都知道，我们所有的生物都保留了非常好的能量代谢渠道，特别是哺乳动物，通过细胞中的线粒体有氧代谢，将糖、脂肪等转化为能量代谢物质ATP。另外，还有一个是在缺氧情况下的糖酵解，也叫无氧代谢。

糖酵解的效率比较低，但是它在低氧或无氧的环境下可以支撑我们的生命活动。而肿瘤的这两种代谢功能都非常强大，结果把糖和氧气都消耗光了，导致在它周围创造了一个低糖、低氧和酸性的环境，称之为肿瘤微环境。当免疫细胞进入到肿瘤微环境，因为缺乏氧气和营养物质，不但没有能力去杀伤肿瘤，还要供应它养分，促进其生长，所以免疫效能变差。

图2 抑制脑胶质瘤低氧状态可恢复肿瘤浸润γδ T细胞的抗肿瘤免疫

研究人员发现，γδ T细胞在低氧（Hypoxia）环境下会诱导出低氧诱导因子1α（hypothesis induce factor 1α, HIF-1α）。γδ T细胞是一种执行固有免疫功能的T细胞。HIF-1α上升后启动cAMP-PKA信号传导，抑制NKG2D的表达。NKG2D是γδ T细胞表面结合肿瘤的受体，在它表达降低后，就结合不上脑胶质瘤细胞，所以低氧环境造成了这些免疫细胞内部信号传导出现了偏向，诱导出耐受或者功能丧失，没有办法再杀伤肿瘤了。

研究人员试图改变这一状况，他们使用了二甲双胍来降低细胞内的代谢水平。二甲双胍是治疗糖尿病的老药，它可以降低代谢水平，甚至可以延长细胞或哺乳动物寿命。随着代谢水平和耗氧降低，肿瘤微环境恢复到有氧的正常水平，此时γδ T细胞苏醒，然后重新开始杀伤肿瘤。

这是一个非常有意思的现象。过去人们发明一些药物去直接杀伤肿瘤，但效果似乎不好，而调动免疫反应对有些肿瘤的效果也不好。实际上现在应该换一种思维方法来看待肿瘤，不单单是要直接杀伤它，还要考虑到肿瘤本身诱导出的肿瘤微环境帮助其生长。怎么样去改变这种现状呢？2019年发表的一篇文章给了我们一些启示——锻炼。

图3 运动使肿瘤朝着有氧的微环境发展

现在有大量的证据证明了锻炼的好处，锻炼可以降低十几种肿瘤的发生风险。在降低肿瘤的发生风险方面，过去认为锻炼可以调动机体血管壁上的免疫细胞进入血液，到组织中间去巡逻，发现并杀掉异常的肿瘤细胞。另外，也有大量的证据表明，锻炼可以延长肿瘤患者的化疗效果和生存时间，其中一个原因就是锻炼提高了免疫力，增强了免疫系统杀伤肿瘤的能力。

现在，该研究又提供了一个新证据，就是当我们锻炼的时候，特别是有氧运动，可能在短暂缺氧的情况下诱导出HIF。长时间锻炼，比如6周以上的习惯性运动，可以看到不管是我们的免疫细胞还是肌肉细胞，它们的HIF水平恢复到了正常。如前所述，脑胶质瘤在缺氧环境中诱导出HIF，导致免疫细胞功能丧失。当恢复了有氧环境以后，免疫细胞的这些功能又恢复了。

锻炼实际上是可以起到几个作用：一是可以让我们成熟的血管更加健全，可以持续地向微环境供应血液，改善缺氧状况。其次，锻炼有助于完善代谢，打破肿瘤微环境中有损于免疫系统的恶性循环，同时可以把乳酸消耗掉，重新恢复有氧代谢，把葡萄糖再转运到微环境里，让我们的免疫系统重新发挥作用。

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总结与启示

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• 肿瘤具有极强的有氧代谢（氧化磷酸化）和无氧代谢（糖酵解）能力，会造成一个缺氧的微环境，让免疫细胞失能、转变成免疫耐受细胞；

• 肿瘤可为保护自己上上两道闸：细胞PD-1的check point和微环境的check point；
• 破解：
• 降低肿瘤耗氧量及能力-二甲双胍
• 改善微环境：
• 改变低糖、低氧、高乳酸的环境
• 锻炼-增加成熟血管、增加血细胞、降低HIF1α
• 改善免疫功能：动员免疫细胞、降低HIF1α

肿瘤的两个自我保护机制（两道闸）：第一道闸是在细胞水平上上调了PD-1（程序性死亡受体1），阻止免疫系统杀死肿瘤细胞。抗PD-1免疫疗法可以松开这道闸，恢复免疫系统功能，但前提是一定要在一个良好的环境下，比如说正常供氧和供糖情况下，才有可能启动免疫细胞杀伤肿瘤。第二道闸就是上面所讲的肿瘤微环境。通过这两道闸（check point），肿瘤细胞很好地保护了自己。

这项研究非常巧妙地从另外一个角度——代谢水平，揭示了肿瘤对抗免疫系统的重要机制。肿瘤低氧的微环境诱导了免疫细胞耐受，使用二甲双胍降低代谢水平后，改善了肿瘤微环境，重新启动免疫细胞杀伤行为。

除了药物治疗外，锻炼也是改善微环境的重要手段。锻炼可以增加成熟血管形成、增加血细胞，特别重要的是它可以降低免疫细胞的HIF1α，恢复其杀伤肿瘤的能力。锻炼还可以改善免疫功能，通过动员免疫细胞、降低HIF1α，维持免疫系统的正常功能。

这项研究给我们的重要提示是：可以从肿瘤微环境和肿瘤代谢水平的角度去寻找治疗和控制肿瘤的方法。坚持锻炼身体或许是对抗肿瘤的简单有效方法。

参考文献：

1.Jang Hyun Park, Hyun-Jin Kim, Chae Won Kim, et al. Tumor hypoxia represses γδ T cell-mediated antitumor immunity against brain tumors[J]. Nature Immunology,2021,22:336-346.

2.Allison Betof Warner, Smita K. Nair, Mark W. Dewhirst, et al. Can Exercise-Induced Modulation of the Tumor Physiologic Microenvironment Improve Antitumor Immunity ?[J]. Cancer Research,2019,79(10):2447-2456.