OlympiA：奠定奥拉帕利在早期乳腺癌的新地位
从今年2月获悉OlympiA研究中期分析主要终点结果阳性，到3月St. Gallen国际乳腺癌大会上全球乳腺癌专家对其结果的高度期待与热烈讨论，到4天前《新英格兰医学杂志》全文重磅发表，再到昨天，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）全体大会以LBA1的方式再次高亮发布，OlympiA研究在万众瞩目中向我们一路走来。
这是一项由23个国家、420家中心共同参与的大型全球多中心、Ⅲ期随机对照临床研究。中国总共18家中心参与，入组患者247例。伴随着详细数据的发布，对数据的解读也是如火如荼地展开。本次特邀参研中心之一的广东省人民医院廖宁教授，以研究者视角，分享她对研究数据解读的观点。
广东省人民医院乳腺科行政主任，博士生导师
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国癌症研究协会（AACR）中国区顾问
国家卫健委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫健委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫健委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
擅长乳腺肿瘤微创手术，专长乳腺癌的早期诊断和化疗、靶向治疗、内分泌治疗等结合的综合治疗，以及晚期、难治性乳腺癌的治疗
以第一作者或通讯作者发表论文30余篇
以第一研究者承担多项国家自然科学基金、国家自然科学青年基金
廖宁教授：OlympiA研究备受业内瞩目，我认为主要有以下三点原因。第一，对于BRCA1/2及同源重组通路缺陷的肿瘤，可利用合成致死效应来使用PARP抑制剂来精准治疗，理论基础已经非常充分；第二，奥拉帕利在国外已在卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等多个瘤种获批，疗效和安全性都得到验证。而且BRCA突变卵巢癌的一线维持数据非常优异，在中国也获得了批准上市；第三，乳腺癌治疗领域中，OlympiAD研究是带来真正意义上精准治疗的首个Ⅲ期临床研究，证明了在BRCA突变的晚期患者中，奥拉帕利治疗优于化疗。是否可以将奥拉帕利治疗阵线前移，用于BRCA突变的高复发风险早期患者的强化辅助治疗，进一步降低复发风险、提高治愈的可能，是临床一直在思考的问题。因此，OlympiA研究能否为早期乳腺癌患者带来前所未有的强化辅助治疗方案，大家都拭目以待。
廖宁教授：OlympiA研究的主要研究终点为无浸润性疾病生存期 (iDFS)。次要研究终点包括无远处转移生存（DDFS）、总生存（OS）和安全性。
图1：OlympiA研究主要终点iDFS
图2：OlympiA研究次要终点DDFS
本次OlympiA研究的结果为我们带来的关键信息是，对于复发高危、携带gBRCA1/2m的HER2阴性乳腺癌患者，在标准治疗后加上奥拉帕利辅助强化治疗，可显著提升3年iDFS和DDFS。毋庸置疑，该研究将改变未来乳腺癌的临床实践。对于中国患者而言，更意味着乳腺癌的精准治疗终于即将到来。
另外，对于早期乳腺癌患者而言，在治疗手段如此多的情况下，OlympiA研究还能得到如此高的关注度，是因为其带来的超出预期的iDFS绝对获益率的提高。在今年St. Gallen国际乳腺癌大会上关于三阴性乳腺癌辅助治疗的投票中，接近一半的专家认为若3年iDFS绝对获益率>5%，就会推荐奥拉帕利辅助治疗。而如今最终答案揭晓，奥拉帕利3年的iDFS绝对获益达到8.8%，相信势必超出不少专家的预期。
同时，OlympiA研究展现出来8.8%的iDFS绝对获益率，对比既往辅助强化治疗的研究也是非常有优势的。
表1：乳腺癌辅助强化治疗研究1-3（非头对头研究，对比仅供参考）
总之，OlympiA从根本上重新定义了乳腺癌的治疗，奠定了BRCA基因作为早期乳腺癌治疗靶点的重要地位，也表明了奥拉帕利可作为这一人群的有效治疗手段。
廖宁教授：OlympiA研究除了展示出振奋人心的疗效数据外，还有诸多亮点。
首先，在患者生活质量方面，奥拉帕利的使用为口服片剂，每天两次，总疗程为一年。该研究中安全性和既往研究类似，因副反应停药的比例为9.9%，相比安慰剂仅高出5.4%，耐受性良好，且在降低复发的同时，患者生活质量没有明显降低。
图3：OlympiA研究生活质量评分
第二，患者中枢神经系统（CNS）复发转移风险降低。BRCAm患者CNS复发转移的风险高，同样TNBC的患者也较其他亚型面临更高的CNS转移风险。CNS转移的患者预后差，生存时间往往不到1年，因此降低CNS复发转移风险非常重要。本研究中，出现CNS复发的患者在奥拉帕利组有22例（2.4%），而对照组达36例（3.9%），奥拉帕利组患者CNS复发转移的风险降低。
第三，患者第二原发肿瘤风险降低。gBRCA突变给乳腺癌患者带来的困扰之一为增加了第二原发肿瘤的发生率。在本研究中，尽管相当比例的患者进行了双侧乳房甚至双侧卵巢/输卵管切除术，但安慰剂组中仍有32例（3.5%）患者发生第二原发肿瘤，而奥拉帕利组仅19例（2.1%)。
表2：OlympiA研究入组患者情况
第四，患者OS呈现获益趋势。早期乳腺癌患者由于预后较好，生存时间较长，相较而言，研究若要获得OS差异更为难得。OlympiA研究在本次中期分析中位随访仅2.5年的情况下，OS已看到了获益趋势，3年OS率为92.0%对比88.3%，绝对获益率3.7%, HR 0.68 (99% CI, 0.44 to 1.05; P = 0.02)，目前尚未达到统计学差异，有待更长时间的随访。
图4：OlympiA研究OS数据
廖宁教授：目前国际上如美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南，对于BRCA基因的检测的推荐主要基于OlympiAD研究, 且主要在晚期转移性乳腺癌患者中推荐。随着OlympiA研究结果的重磅揭晓，相信BRCA基因检测的推荐很快会扩展到早期乳腺癌患者。另外，在中国对于BRCA基因的检测多数还是出于遗传咨询、疾病预防的目的，未来检测的目的还应覆盖指导患者治疗方面。BRCA基因检测的目的需要转变，检测的时机也需要提前，应在确诊时尽早进行BRCA基因检测，以指导后续手术及全程治疗方案的选择。
参考文献：
1. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer [published online ahead of print, 2021 Jun 3]. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMoa2105215. doi:10.1056/NEJMoa2105215
2. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR , HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. doi:10.1200/JCO.20.02514
3.Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-2159. doi:10.1056/NEJMoa1612645