多巴胺、药物成瘾和抑郁症背后的表观遗传学秘密

一天晚上我在家打开《科学》杂志时，一项新研究的标题中一个陌生的词引起了我的注意：多巴胺化。该术语是指大脑化学多巴胺除通过突触传递信号外，还可以进入细胞核并控制特定基因的能力。在阅读本文时，我意识到它完全颠覆了我们对遗传学和药物成瘾的理解。对酒精和可卡因等成瘾药物的强烈渴望可能是由多巴胺控制基因引起的，这些基因改变了大脑回路，这些基因是成瘾的基础。有趣的是，这些结果也为为什么治疗严重抑郁症的药物通常必须在服用几周后才有效做出了回答。我对这一惊人发现感到震惊，但是要真正理解它，我首先必须了解一些东西。

我的生物学教授戴维·兰格（David Lange）曾经说过：“大学里学到的一半是错误的。” “问题是，我们不知道哪一半。”他是说得太正确。我被教导嘲笑让-巴蒂斯特·拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）及其他的理论，即通过生活经验获得的特质可以传递给下一代。愚蠢的传统例子是，长颈鹿妈妈伸脖子吃高高在上的树叶，导致幼小长颈鹿有长长的脖子。然后生物学家发现我们确实可以继承父母在生活中获得的特征，而无需改变我们基因的DNA序列。这全都归功于称为表观遗传学的过程—— 一种基因表达形式，可以继承但实际上不是遗传密码的一部分。事实证明，大脑化学物质（如多巴胺）起着作用。

所有遗传信息都编码在我们基因的DNA序列中，而性状则通过卵子与精子之间的基因随机交换来传递，从而激发了新的生命。遗传信息和说明以DNA的长双螺旋链上四个不同分子（缩写为A、T、G和C的核苷酸）的序列编码。线性编码很长（每个人细胞约1.83米长），因此它整齐地缠绕在蛋白质线轴上，类似于磁带缠绕在盒式磁带中的线轴上的方式。

遗传基因被激活或失活，以从受精卵中构建出独特的个体，但是细胞在整个生命中也会不断地打开或关闭特定基因，从而使细胞需要发挥功能。当一个基因被激活时，特殊的蛋白质会锁在DNA上，读取那里的字母序列，并以信使RNA的形式一次性复制该序列。然后，信使RNA将遗传指令穿梭到细胞的核糖体中，核糖体破译密码并制造出基因所指定的蛋白质。

但是，如果没有获得DNA的支持，这些都不起作用。以此类推，如果磁带仍然紧紧缠绕，您将无法读取磁带上的信息。表观遗传学的工作原理是通过解开带子或不缠绕带子来控制执行哪些遗传指令。在表观遗传中，DNA密码不会改变，但可以访问。

这就是为什么即使每个细胞都有相同的DNA，我们体内的细胞也可能如此不同的原因。如果DNA不能从其各个线轴上解开，这种蛋白质称为组蛋白，那么细胞器就无法读取隐藏的密码。因此，例如会形成红血球的基因在成为神经元的细胞中被关闭。

细胞如何知道要读取哪些基因？特定基因的DNA缠绕的组蛋白线轴带有特定的化学标签，例如分子便利贴。该标记指导其他蛋白质“滚动条带”，并从该组蛋白上解开相关的DNA（或者不滚动，取决于标签）。

我们仍在继续探索，这是一个令人着迷的过程，但是我们从未想到过，似乎无关的大脑化学物质也可能会起作用。神经递质是在神经元之间传递信号的专门分子。神经元之间的这种化学信号传递使我们能够思考、学习、体验不同的情绪，并且当神经递质信号传递出错时，就会遭受认知困难或精神疾病。

5-羟色胺和多巴胺是著名的例子。两者都是单胺类，一类神经递质与诸如抑郁症、焦虑症和成瘾症等心理疾病有关。5-羟色胺有助于调节情绪，被广泛称为“ 5-羟色胺再摄取抑制剂”的药物有效治疗慢性抑郁症。我们认为它们通过增加大脑中5-羟色胺的水平发挥作用，从而促进控制情绪、动机、焦虑和奖励的神经回路中神经元之间的交流。当然可以，但这很奇怪，但奇怪的是，这种药物通常需要一个月或更长时间才能缓解抑郁症。

另一方面，多巴胺是大脑奖励回路中起作用的神经递质。当我们击中宾果游戏时，会欣喜若狂。几乎所有的成瘾性药物，例如可卡因和酒精，都会增加多巴胺水平，而化学诱导的多巴胺奖赏会导致进一步的药物渴望。较弱的奖励机制可能是导致抑郁症的原因，这将有助于解释为什么患有抑郁症的人可以通过服用能增强多巴胺的非法药物来自我治疗。

但是，（正如我在阅读了多巴胺化论文后发现的那样），去年由西奈山伊坎医学院的神经科学家Ian Maze领导的研究表明，血清素具有另一种功能：它可以充当分子便利贴中的一种。具体来说，它可以与一种称为H3的组蛋白结合，该组蛋白控制负责将人类干细胞（所有细胞的前身）转化为血清素神经元的基因。当5-羟色胺与组蛋白结合时，DNA解开，打开指示干细胞发育成5-羟色胺神经元的基因，同时通过保持其DNA紧密缠绕而关闭其他基因。（因此从未见过5-羟色胺的干细胞会变成其他类型的细胞，因为将其转化为神经元的遗传程序并未激活。）

这一发现启发了Maze的团队想知道多巴胺是否可能以类似的方式起作用，从而调节与吸毒和戒毒有关的基因。在使我感到惊讶的四月科学论文中，他们表明，将5-羟色胺与H3结合的酶也可以催化多巴胺与H3的结合——据我所知，这一过程称为多巴胺化。

这些结果共同代表了我们对这些化学物质的理解发生了巨大变化。通过与H3组蛋白结合，5-羟色胺和多巴胺可以调节DNA向RNA的转录，从而调节特定蛋白质的合成。这使神经科学中的这些众所周知的特征变成了双重媒介，显然充当神经递质，也充当表观遗传学的秘密大师。

Maze的团队自然会开始探索这种新的关系。首先，他们检查了可卡因使用者的死后脑组织。他们发现大脑中多巴胺神经元簇中H3的多巴胺化量减少，该区域已知对成瘾很重要：腹侧被盖区或VTA。

不过，这只是一个令人着迷的相关性，因此，为了弄清楚可卡因的使用是否确实会影响这些神经元中H3的多巴胺化，研究人员对大鼠自行服用可卡因前后10天进行了研究。就像人类可卡因使用者的大脑一样，H3的多巴胺化也下降在大鼠VTA的神经元内。研究人员还发现，将大鼠从可卡因撤出后一个月就出现了反弹作用，与对照动物相比，这些神经元中H3的多巴胺化程度更高。这种增加对于控制打开或关闭哪些基因，重新布线大脑的奖励电路以及在戒断期间引起强烈的药物渴望方面可能是重要的。

最终，看起来多巴胺化（不仅是大脑中典型的多巴胺功能）可能控制着寻求药物的行为。长期使用可卡因会改变大脑奖励路径中的神经回路，使电路正常运作所必需的药物稳定摄入。这需要打开和关闭特定基因以使蛋白质适应这些变化，这是由多巴胺作用于H3而不是DNA序列变化驱动的表观遗传机制。

为了验证这一假设，研究人员通过用不与多巴胺反应的另一种氨基酸取代了多巴胺附着的氨基酸，对大鼠的H3组蛋白进行了遗传修饰。这阻止了多巴胺化的发生。可卡因的退出与数百条涉及重新连接神经回路和改变突触连接的基因的读数变化有关，但在防止多巴胺化的大鼠中，这些变化被抑制。此外，VTA神经元的神经冲动放电减少了，它们释放的多巴胺减少了，这表明这些遗传变化确实影响了大脑的奖赏回路操作。这可能解释了为什么患有药物滥用症的人渴望在戒断期间提高大脑中多巴胺水平的药物。最后，在随后的测试中，转基因大鼠表现出更少的可卡因寻找行为。

简而言之，单胺神经递质控制基因的表观遗传调控的发现对于基础科学和医学而言是具有变革性的。这些实验表明，通过调节成瘾的神经回路，多巴胺对H3的标记确实是药物寻找行为的基础。

同样令人兴奋的是，考虑到多巴胺和5-羟色胺信号传导在其他神经系统和心理疾病中的关键作用，其影响可能远远超过成瘾。的确，Maze告诉我，他的团队的最新研究（尚未发表）还在重度抑郁症患者的脑组织中发现了这种表观遗传标记。也许这种联系甚至解释了抗抑郁药为何需要这么长的时间才能有效：如果这些药物通过激活这种表观遗传过程而起作用，而不仅仅是提供大脑缺失的5-羟色胺，那么这些遗传改变可能需要几天甚至几周的时间才能显现出来。

展望未来，Maze想知道是否还会对其他成瘾性药物（包括海洛因、酒精和尼古丁）产生这种表观遗传变化。如果是这样，基于这种新发现的表观遗传过程的药物最终可能会导致对许多类型的成瘾和精神疾病进行更好的治疗。

在与研究伴随的评论中，巴黎索邦大学的让·安托万·吉罗特做出了最后一个有趣的观察。我们知道，典型的神经冲动放电是通过引起最终到达细胞核的神经元内部钙浓度动态变化的连锁反应而起作用的。但是吉罗指出，催化多巴胺与H3结合的酶也受细胞内钙水平的调节。这样，神经元之间的电颤动被传递到细胞核，这表明由行为驱动神经活动可以将多巴胺表观遗传标记附着在负责寻找药物行为的基因上。这就是一个人在生活中的经历如何选择哪些基因被读出，哪些没有。