「解读」“边臂策略”——用于催化剂的设计
“ 唐勇院士在2014年在Acc. Chem. Res.发表了一篇题为“Side Arm Strategy for Catalyst Design: Modifying Bisoxazolines for Remote Control of Enantioselection and Related”的综述，讲述了他们开发的用于改善催化剂的“边臂策略”。 ”
在不对称催化反应中，通常难以通过远程控制对应选择性，这主要上由于底物的反应位点距离催化剂手性中心较远。但是，发展有效的和高对应选择性的催化剂用于该类型催化反应，具有重要意义和迫切需求。
基于边臂策略，唐勇团队开发了基于双恶唑啉框架的两个系列的配体，分别为三恶唑啉（TOX)配体和边臂双恶唑啉（SaBOX)。
“边臂”在不同情况下扮演不同的角色，边臂的角色主要有：作为连接基团（与金属中心配位）、立体基团（动态立体效应）或导向基团（引导底物进行不对称反应）。
01
—
起源
2002年，唐勇基于C2-对称手性双恶唑啉-金属复合物在不对称催化反应中的研究，发现通常需要叔亮氨醇衍生的双恶唑啉才可以获得优秀的对应选择性，但是该类型恶唑啉制备成本高，稳定性差。
反应（1）ee值高达99.5%，但是类似的反应（2）ee值最高仅能达到69%。作者认为，主要原因在于亲电试剂碳离配体手性诱导中心太远。但是，小编认为烷叉丙二酸酯底物的对称性也是一个关键因素。
因此，唐勇提出了“边臂策略”——将双恶唑啉改进为假-C3-对称的三恶唑啉，这样有可能得到空气中稳定、耐水并且易于制备的配体。同时，边臂的引入，一方面可以提高金属中心的稳定性，另一方也使得反应过程中间体更加稳定。这些改进将有利于提高催化剂的反应活性和对应选择性。
底物3与L-丙氨醇在无溶剂条件下，于70摄氏度以61%的收率制备得到吸水的白色固体4，随后在PPh3/CCl4的作用下，脱水关环得到无色油状液体2，收率为75%。
Jørgensen等人使用双恶唑啉/Cu(OTf)2催化吲哚与烷叉丙二酸酯进行不对称Michael加成，最高ee值为69%。唐勇使用2/Cu(OTf)2·6H2O进行相同的反应，给出了优秀的结果：产率88%，ee达到82%，进一步研究发现添加两当量的六氟异丙醇（HFIP），收率提高到99%（85% ee），同时还发现反应速率随温度降低而显著下降，但是对应选择性随温度降低而提高（up to 93% at -25 oC)。
综合考虑反应活性与对应选择性，作者选择在-20 oC进行底物拓展实验，结果大部分底物都能过获得优秀的收率和优异的对应选择性。
02
—
“边臂”配体的制备
唐勇设计的“边臂策略”配体，可以很容易地进行10 g级别的制备：
可以通过简便的两步法直接合成，或者通过模块化制备经过三或四步合成得到。
由此可见，这些类型的配体还是非常便于制备的，而且可以进行大量生产。同时，唐勇设计的这些配体还具有空气稳定性和水耐受性，这都是难得的。
03
—
“边臂”配体的应用
3.1 烷叉丙二酸脂的不对称反应与相应转化
TOX 1a和SaBOX 3e均给出良好的ee值（80-82%)，而双恶唑啉7a和10a只得到中等ee值(46-53%)。研究表明，“边臂”不是直接影响反应，有可能是间接地通过空间效应进行改变。
使用TOX 2e/Cu(II)催化分子内傅克烷基化，在获得高收率的同时（80-99% yield），对应选择性可以高达90% ee。
3.2 硝酮化合物的不对称环加成反应
使用“边臂”配体三恶唑啉1a，化合物13收率高达94%，并且反式/顺式比高达97:3，同时ee值达到了95%。而使用双恶唑啉配体10c，虽然收率98%令人欢喜，但是ee值中等；当使用异丙基的双恶唑啉7a时，收率才10%。
3.3 不对称 Nazarov 反应
14a参与的Nazarov反应，使用In-PyBOX/Sc(OTf)3或iPr-PyBOX/(CuBr2/AgSbF6)进行催化对应选择性很差(27−33% ee)。唐勇使用“边臂”配体三恶唑啉1d和2d，结果都能够获得令人满意的产率和对应选择性，同时还发现2d优于1d。
3.4 硝酮化合物不对称[3+3]形式的环加成
应用边臂配体2e，1,1-二羧酸酯基环丙烷衍生物与硝酮类化合物进行形式上的[3+3]环加成反应，收率高达99%，非对应选择性达到13:1，同时有着非常好的对应选择性(97% ee)。
3.5 胺的不对称亲核开环
使用二恶唑啉时，上述反应需要很长时间，并且ee值很低。唐勇他们使用三恶唑啉1d，反应速率得到很大提升，收率也提高类，同时产物对应选择性优秀（91% ee）。将配体更换为2d时，反应速率下降，收率和对应选择性都相应降低，这显示了配体的精细结构对反应的巨大影响。相应的，更换配体2f，收率中等，但是对应选择性很低（13% ee）。
3.6 芳基偶氮甲碱不对称[3+3]环化反应
该反应中，不同底物对反应影响差别很大。使用二氢化茚衍生的三恶唑啉，1,1-二羧酸酯基环丙烷2位取代基为对甲氧基苯基时，反应收率达到95%，非对应选择性大于50:1，ee值为72%，当底物取代基更换为甲基时，反应进行10天，收率仅35%，并且ee值只有25%。
3.7 烯醇醚不对称[3+2]环化反应
使用边臂配体3f，在铜催化下，烯醇醚与环丙烷发生[3+3]环化反应，虽然部分底物收率中等，但是所有结果对应选择性优秀（均>91% ee），并且非对应选择性很好。
3.8 吲哚对应选择性环戊环化
边臂配体4e，在铜催化吲哚对应选择性环五环化[3+2]反应中，也给出了非常好的结果。
3.9 不对称环丙烷化
环丙烷在很多化合物中都存在，而构建光学活性的环丙烷对于天然产物合成、药物制备具有重要意义。顺式烯烃与重氮乙酸酯在边臂配体3a与铜催化下，均能够高效地以优异的对应选择性合成相应的环丙烷。
唐勇他们还研究了配体双边臂对环丙烷化对应选择性的影响，结果发现，单边臂配体对对应选择性提高基本无影响，双边臂衍生的配体可以显著提高对应选择性，进一步优化边臂基团，还可以进一步提高反应的收率与对应选择性。
3.10 不对称kinugasa反应
在该例子中，三恶唑啉配体相对于双恶唑啉配体有着更优异的对应选择性。
相应的，三恶唑啉和边臂双恶唑啉配体在不对称卡宾转移、不对称Cannizarro反应中，均表现出优异的对应选择性。
04
—
总结与展望
基于“边臂策略”，唐勇团队开发了一系列的三恶唑啉和边臂双恶唑啉配体，这些配体与许多金属阳离子（例如Cu(II), Cu(I), Co(II), 和 Ni(II)等）在许多类型的反应中，表现出优异的对应选择性。在大部分反应类型中，相对于母体二恶唑啉配体，基于“边臂策略”开发出来的配体，在反应中给出更好的对应选择性和反应活性，同时新配体稳定性更好。