大道至简，悟在天成，丙肝治疗其实可以更简单

2020年10月5日在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗琳医学院，诺贝尔奖委员会总秘书长托马斯·佩尔曼宣布，2020年诺贝尔生理奖和医学奖授予美国科学家哈维·阿尔特（Harvey J.Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·M·赖斯（Charles M. Rice），以表彰他们在“发现丙型肝炎病毒（HCV）”方面做出的非凡贡献。HCV再次成了全球关注的焦点，治愈丙型肝炎更成了人们关切的话题。

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HCV揭秘

上个世纪70年代对一些不明原因的肝炎称之为“输血后非甲非乙型肝炎”，哈维·阿尔特等三位科学家的连续性研究揭示了这些非甲非乙型肝炎的病因，1989年通过克隆技术首次发现HCV，并破解了病毒基因序列，从此，“输血后非甲非乙型肝炎”被命名为丙型肝炎^[1、2]。

HCV分结构性蛋白（核心蛋白和包膜蛋白）和非结构性蛋白（NS1～NS5蛋白），基因组具有较高的异质性。HCV共有6个不同的基因型，50多个亚型。基因型分布有显著的地区性差异，日本和美国以1型为主，我国以1b和2a为主；3型主要见于澳大利亚、印度和巴基斯坦等国家^[2]；4型见于非洲和中东地区；6型见于我国的香港特区、澳门特区和广东省等。丙肝病毒的基因分型在临床抗病毒治疗方面具有重要意义^[1、2]。

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聚焦丙型肝炎

丙型肝炎是一种全球性疾病，无明确的地理界限。全球HCV感染率约为 2.35%，西欧和北美感染率为0.1%～2.0%，日本为1%～3%，非洲热带地区高达6%。据WHO估计，2015年全球约有7100万慢性HCV感染者，39.9万人因HCV感染引起的肝硬化或原发性肝细胞癌而死亡。2006年我国流行病学调查显示， 1～59岁人群抗-HCV阳性率为0.43% ，据此推算我国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，我国HCV感染者共计约1000万^[1、2]。

丙型肝炎起病隐匿，HCV感染后大多无任何表现，血清转氨酶升高不明显，俗称“隐匿杀手”。在HCV感染的自然转归中，约55%～85%的患者转为慢性感染，其中5%～15%患者在20年后产生肝硬化，患者进展为肝癌的年发生率为3%～4%。一旦发生肝硬化，10年生存率约为80%；如出现失代偿，10年的生存率仅为25%^[1、2]。

03

抗HCV治疗策略

2016年WHO提出了到2030年消除病毒性肝炎危害的目标，即：到2030年新感染病例数减少90%，病毒性肝炎相关病死率减少65%^[1]。丙型肝炎直接抗病毒药（DAA）的研发成功为实现这一宏伟目标奠定了扎实的物质基础，并使治愈丙型肝炎成为可能。

DAA具有良好的抗HCV作用，普通患者在规范治疗后大多数可达到持久病毒学应答（SVR），但很多DAA只针对特定的HCV基因型，在选择药物前需进行基因分型^[3]。基于我国HCV基因分型还不能普遍开展的现状以及HCV基因型的分布特点，学者们提出了泛基因治疗的概念，即：选择对各型HCV都有效的治疗方案，免除不必要的基因分型。目前泛基因治疗方案有索磷布韦/维帕他韦（丙通沙）、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦+达拉他韦等四种。我国《丙型肝炎防治指南（2019年版）》推荐丙通沙（索磷布韦/维帕他韦）泛基因治疗方案用于：①各基因型初治患者；②Peg-IFN-α联合利巴韦林或联合索磷布韦的经治患者；③无肝硬化或代偿期肝硬化的患者。

指南明确指出，在HCV基因３b亚型流行率低于５%的地区，如果采用泛基因治疗无需进行HCV基因分型^[1]。

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至简通达，丙通沙的治疗优势

丙通沙的治疗优势可归纳为3P特征，即泛基因型（pan-genotypic）、泛纤维化（pan-fibrotic）和无蛋白酶抑制剂（PI-free）。

1.泛基因型：丙通沙在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者的治疗中都能获得90%以上的持续病毒学应答（SVR），并且在多个不同临床特点的人群中方案统一。中国Ⅲ期临床研究显示，固定12周方案对中国基因1、2、6型丙肝患者治愈率达100%；基因3型患者中，除基因3b合并肝硬化患者外，其余患者SVR12均达到90%以上^[4]。基因3型丙型肝炎并有肝硬化的患者，如使用丙通沙可加用利巴韦林提高疗效。 一项在中国大陆、中国香港、中国台湾、日本和韩国开展的观察性登记研究中显示：中国队列中，丙通沙加或不加用利巴韦林进行治疗，基因3型总体治愈率为98%（49/50），基因3a型患者无论是否合并肝硬化，SVR12均达到100%；基因3b型无肝硬化的患者SVR12为100%(16/16)，有肝硬化的患者SVR12为95.5%(21/22) ^[1、4]。

2.泛纤维化：丙通沙对各期肝纤维化、肝硬化的丙肝患者均安全有效，对失代偿性肝硬化和肝移植等特殊人群或难治人群均能达到良好的治疗效果。在全球Ⅲ期临床试验中，丙通沙治疗12周对各期肝纤维化的患者均获得良好的治疗效果，对F0～F4期肝纤维化患者总体治愈率高达98%（1534/1551），即使是失代偿性肝硬化患者，联合利巴韦林治愈率也高达94%(82/87)^[1、5、6]。

3.无蛋白酶抑制剂：丙通沙主要成分为NS5B抑制剂索磷布韦和NS5A抑制剂维帕他韦，不含蛋白酶抑制剂。美国FDA报告称，使用含PI的药物治疗中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B或C）的慢性丙型肝炎患者，会导致肝功能恶化，甚至肝功能衰竭。中国丙肝指南也明确指出，蛋白酶抑制剂在严重肝损伤患者中的不良反应发生率很高，含蛋白酶抑制剂的泛基因治疗方案禁用于失代偿性肝硬化的丙肝患者。丙通沙可规避发生肝脏不良事件的风险，可用于任何程度肝损伤的丙肝患者。另外丙肝患者并发慢性肾脏病的远远高于普通人群，20～64岁和65岁以上人群的并发比例分别为8.5%和26.5%^[1]。丙通沙被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于合并有任何程度肾功能损害的丙肝患者，且无需调整剂量。对于失代偿肝硬化合并严重肾功能损害的丙肝患者，丙通沙是唯一可选择的医保方案。

大道至简，精于心，简于形，悟在天成。丙型肝炎的治疗是复杂的，需要把握核心要髓，删繁就简，否则会感到蒺藜丛生，踯躅难行。泛基因治疗为丙型肝炎患者提供了一种简单易行的方法，丙通沙是可选择的有效药物。

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[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会. 丙型肝炎防治指南（2019年版）. 中华肝脏病杂志, 2019；(27)12: 962-979.

[2]李兰娟，王宇明.感染病学.第3版，北京：人民卫生出版社.

[3] World Health Organization. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. JULY 2018.

[4]Fanpu Ji, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Jul 22. doi: 10.1111/jgh.15192. Online ahead of print.

[5] Wei L, Lim SG, Xie Q, et al. Sofosbuvir-velpatasvir for treatment of chronic hepatitis C virus infection in Asia: a single-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(2):127-134.

[6]Curry MP , O'Leary JG , Bzowej N，et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis, N Engl J Med. 2015,31;373(27):2618-2628.

作者/山东大学附属济南传染病医院  汪明明 主任医师