孤立性颅内黄色肉芽肿4例报告及文献复习
黄色肉芽肿(xanthogranuloma，XG)属于组织细胞增多症范畴，主要累及皮肤和黏膜，偶尔累及皮下组织、眼、肝脏和肾脏等，中枢神经系统受累更为少见。目前国内外文献报道的孤立性颅内XG病例大约20例[1]。结合我院收治的4例病例对孤立性颅内XG的临床表现、影像学特点、病理学特点及治疗预后进行初步探讨，报告如下。
临床资料
例1患儿，男，13岁。因多饮多尿15个月、头痛3周于2013年1月收入院。查体发现外生殖器短小、阴毛未发育，皮肤黏膜无明显异常，其余查体大致正常。我院CT提示鞍区等密度占位(图1)，MR考虑“鞍上占位：黄色肉芽肿?胶样囊肿?”(图2)。入院后行经鼻蝶入路鞍区病变切除术，于鞍内可见灰绿色异常组织，黏稠，稀软，内有少量黄白色实性异常组织，血供中等，术中近全刮除。术后患儿未再出现多饮多尿、垂体功能亦无明显下降。术后病理提示“鞍区黄色肉芽肿”(图3)。术后1年复查头MR未见复发，患儿无多饮多尿、垂体功能低下等异常。
例2患儿，女，1岁4个月。因发作性四肢抽搐2个月于2015年9月收入院。患儿查体无明显异常。我院头颅CT提示“右颞低密度占位病变”(图4)，MR提示“右颞占位：黑色素瘤?脑膜瘤?”(图5)。入院后行右颞开颅肿瘤切除术，于右颞部硬膜可见蛋黄色异常病变组织，已累及临近颅骨、颞肌及皮下筋膜，边界清楚，质糟脆，血供丰富，术中全切除(图6)。术后患儿恢复良好，未出现明显神经外科及其他并发症。病理结果提示“黄色肉芽肿”(图7)。术后22个月电话随访，患儿恢复良好，未出现明显异常不适，外院复查头MR未见明显残留及复发。
图1：例1头CT图像，显示鞍区等密度圆形占位
图2：例1头MR图像，显示鞍区短T1短T2类圆形信号影，增强后强化不显著
图4：例2头CT图像，显示右颞低密度类圆形占位
图5：例2头MR图像，显示右颞等短T1短T2类圆形信号影，增强后明显均匀强化
图8：例3头CT图像，显示颅内多发稍高密度占位
图9：例3头MR图像，显示颅内多发团块样长T1短T2占位信号，增强后明显均匀性强化
例3患儿，男，11岁。因发现颅内占位5年余于2016年9月收入院。查体提示体型瘦小，双眼突出，下颌骨发育不良，阴茎短小，皮肤黏膜无异常，其余查体无明显异常。我院头颅CT提示“颅内多发病灶：血液病；恶性肿瘤”(图8)，MR提示“脑内多发占位：神经纤维瘤病?”(图9)。入院行右顶开颅肿瘤切除术，术中完整切除右顶脑外病变，实性，色黄，质韧，血供正常。术后患儿恢复良好，未出现明显神经外科及其他并发症。病理结果提示“黄色肉芽肿”(图10)。目前已失随访。
图11：例4头CT图像，显示鞍区稍低密度囊实性团块样，增强后无明显强化
图12：例4头MR图像，显示鞍区椭圆形短T1长T2高信号团块，增强后无明显强化
例4患者，男，20岁。因间断头痛半年伴视力下降于2016年11月收入院。查体提示双眼视力下降，双颞侧上方视野缺损，阴毛脱落明显，皮肤黏膜无明显异常，其余查体基本正常。我院头颅CT提示“鞍区病变：颅咽管瘤?垂体瘤(出血囊变)?”(图11)，MR提示“鞍区占位：垂体瘤卒中?颅咽管瘤?肉芽肿?”(图12)。入院后行右额开颅鞍区肿瘤切除术，术中见垂体柄中下段囊实性肿瘤，色灰黄，血供中等，囊性部分为黄绿色黏稠物，镜下完整切除。术后患者恢复良好，未出现新发神经外科并发症。病理结果提示“鞍区黄色肉芽肿”(图13)。术后8个月电话随访显示，患儿术后恢复良好，外院复查头MR未见明显残留及复发。
讨论
组织细胞增多症(histiocytosis)是一类血液系统疾病，根据WHO的分类方法可以分为3类：①朗格汉斯细胞组织细胞增多症(langerhanscellhistiocyto⁃sis，LCH)，包括嗜酸性肉芽肿、Hand-Schüller-Chris⁃tian病等；②非朗格汉斯细胞组织细胞增多症(nonlangerhanscellhistiocytosis，NLCH)，包括黄色肉芽肿、Rosai-Dorfman病等；③恶性组织细胞增多症，包括急性单核细胞白血病以及真性组织细胞性淋巴瘤等[1，2]。XG就是NLCH中的最常见类型[3]。本病的具体发病机制不详，有一定的自愈倾向。XG最常累及皮肤和黏膜，累及颅内者相对罕见，而少数病例病变仅存在于颅内，即所谓的孤立性颅内黄色肉芽肿(isolatedintracranialxanthogranuloma，IIXG)[4，5，6]。迄今为止国内外文献正式报道了20例IIXG[1，13]，加上本文共24例。
这24例IIXG中男性居多(16/24，66.7%)，大多都在20岁之前起病(20/24，83.3%)。国外文献中报道的IIXG中，好发于小脑或Meckel囊的病例占绝大多数(14/16，87.5%)，而国内文献中鞍区病例则占据了较大比例(3/8，37.5%)，其他部位还包括大脑半球、硬膜、脑室等。
临床上，IIXG的临床表现通常不特异，大致可以分为3类：①与病变占位效应有关的头痛、癫痫、失语等；②与颅神经刺激有关的视力下降、动眼障碍、面部感觉异常、面瘫等；③与鞍区受累相关的多饮多尿、激素水平低下等[7，8]。个别病例并无症状、而是偶然发现。
脑实质内或脑池内的IIXG多为实质性，影像学表现不具有特征性，CT密度可以多样化，MRI也可表现为多种信号，但几乎都存在明显强化，因此在既往文献中对于上述IIXG几乎全部误诊。但值得注意的是，本文的2例鞍区病变在术前初诊中即考虑了“黄色肉芽肿”或“肉芽肿”。通过进一步总结发现，与脑内或硬膜XG不同的是，鞍区XG大多数都存在囊变，容易诊断为垂体瘤卒中、颅咽管瘤或Rathke囊肿(RCC)，但有别于垂体瘤和颅咽管瘤的主要区别在于，在T1像上XG多呈现高信号且周边无强化，另外文献报道的XG很少存在钙化，这也有助于与儿童颅咽管瘤鉴别。对于RCC，XG的MR信号强度多强于RCC、而RCC信号通常更均匀。
病理学诊断仍然是金标准。大体上，实质性病变边界清楚，因其脂质含量丰富而呈现特征性的蛋黄色。显微镜下，表现为以组织细胞为主的结节样混合细胞浸润；早期为单一形态的组织细胞浸润，成熟期组织细胞可发生泡沫样黄瘤改变，可见特征性的Touton多核巨细胞，陈旧期可见成纤维细胞增生和纤维化[9]。泡沫样组织细胞和Touton多核巨细胞对XG的诊断有帮助，但在早期和陈旧期病变中往往缺如，此时需要借助于免疫组化染色：XG的组织细胞多表达CD68、Ki-M1P、HAM56和VⅢa因子，S-100表达可有可无，但一般不表达CDla[10]。
IIXG的发生机制并不明确，常见的学说包括：①神经上皮起源论：神经上皮扮演巨噬细胞聚积脂类、糖原和含铁血黄素，诱发进一步的肉芽肿反应；②内胚层起源论：电镜研究在病变内部发现有内胚层来源的细胞；③发育性起源论：Lesniak等[7]报道的脑内多中心XG，病变既无硬膜受累也未发现脉络膜上皮，推测可能是发育性起源；④血液来源论：国内报道的1例IIXG继发于颅脑外伤，推测脑挫裂伤出血后，血液中的单核巨噬细胞进入脑挫裂伤病灶进行吞噬，而吞噬细胞变性后又会释放胆固醇结晶，进一步诱发肉芽肿反应[8]。
XG具有一定的自限自愈性，但其过程缓慢[10]，所以对于活检明确为IIXG的病例，长期密切随访十分重要[11]。对于可能危及生命、神经系统症状明显或者长期随访后未能消退的IIXG，手术切除仍然是最重要的治疗手段。脑内或硬膜IIXG的边界清晰，全切除并不困难，文献中的大部分病例即是如此(15/24，62.5%)，所有未能全切除的病例(9/24，3.75%)都来自于鞍区/Meckel囊或者多发病变，对于重要结构(如垂体柄、下丘脑或颅神经)的保护是最主要的原因。对于术后残留的病例，国内外均有应用皮质醇或放化疗的报道，但疗效并不确定，有报道称，激素虽然可以改善临床症状但也可能导致XG复发[12]。
IIXG属于罕见的颅内良性病变，文献中报道的随访结果均预后良好，即便对于未能全切的病例，患者也能较好的带瘤生存。文献中尚未有因本病死亡的报道。
图3：例1病理图片：微量腺垂体组织及出血坏死组织伴胆固醇结晶形成，多核巨细胞、泡沫细胞反应
图6：例2术中图片，可见病变侵犯颞肌、颅骨及硬膜，但脑组织未受累
图7：例2病理图片：可见组织细胞，多量泡沫细胞形成，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞灶状分布；免疫组化：Lysozyme(+)，CD68(+)，Vimentin(+)，S-100散在(+)，EMA(-)，PAS部分(+)
图10：例3病理图片；免疫组化：CD68(+)，Lysozyme(+)，S-100(+)，CD1a(-)，Ki-67(+)
图13：例4病理图片：囊壁样组织被覆鳞状上皮，可见出血及胆固醇性肉芽肿形成；免疫组化：CK(+)
参考文献（略）