困在过去？小胶质细胞记忆影响阿尔茨海默病严重程度！
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与长期以来认为的免疫记忆只存在于适应性免疫细胞的假设相反，最近的证据表明，骨髓细胞也表现出记忆效应。例如，某些免疫刺激可“训练”血液单核细胞对随后的免疫刺激产生更强的免疫应答，相反，其他一些刺激则可诱导免疫耐受——抑制炎症反应。固有免疫记忆在体外可持续数天，在体内循环的单核细胞中则可持续长达3个月。在培养的细胞中，固有免疫记忆通过表观遗传重编程介导，在体内研究中，也证实了染色质的明显改变。
小胶质细胞（脑常驻性巨噬细胞）是非常长寿的细胞。由于小胶质细胞也与许多神经系统疾病有关，德国蒂宾根大学的Neher等研究人员探索了在体内免疫记忆是否会发生在小胶质细胞中，以及免疫记忆如何影响神经系统疾病。
免疫训练和耐受
研究人员在小鼠外周部位诱导了炎症，既往研究已证实，外周炎症可刺激脑部免疫应答。结果显示，根据炎症刺激的频率不同，研究人员可在小胶质细胞中诱导出两种不同的状态：“训练”和“耐受”。
首次炎症刺激可训练小胶质细胞，使它们对第二次炎症刺激的应答更加强烈。然而，在第四次刺激后，出现了免疫耐受，小胶质细胞几乎未做出应答。
接下来，研究人员调查了小胶质细胞的训练和耐受如何长期影响淀粉样斑块的形成。这种“斑块”是阿尔茨海默病患者大脑中累积的典型毒性沉淀物。
在阿尔茨海默病的小鼠模型中，科学家观察到，训练过的小胶质细胞会放大斑块的形成（在免疫记忆被触发后数月仍然存在），从而导致疾病变得更加严重。相反，耐受的小胶质细胞减轻了斑块的负荷。
科学家还在小鼠脑卒中模型中发现了类似的效应。
表观遗传改变
研究人员探索了小胶质细胞的表观遗传变化。结果显示，即使在首次免疫刺激后数月，训练的和耐受的小胶质细胞都表现出特殊的表观遗传变化和相应的基因激活差异。这种分子重编程改变了小胶质细胞的重要功能，这影响了阿尔茨海默病的疾病严重程度。
上述现象也有可能在人类身上，即发生在大脑以外的炎症性疾病也会引发大脑内部的表观遗传重编程。感染、糖尿病、关节炎等都与炎症反应有关，它们都是阿尔茨海默病的已知危险因素。
总之，研究人员证实了小胶质细胞的固有免疫记忆，这种记忆可能会影响生命后期发生的神经系统疾病的进展。免疫记忆是一种既往未知的因素，可能会影响阿尔茨海默病的疾病严重程度。
参考文献：Nature 2018;556:332-338
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