解读基因检测报告 直播总结 | 肺腾讲堂
上期直播说了营养问题，我也只能讲些大原则，这期我们说基因检测和靶向药，嗯，这个是我最擅长的，下一期还会继续这个话题，而且不设讲课内容，直接分析大家提交的资料和问题，周三中午之前，在肺腾病友群发我或者通过各位助手发我都可以。
首先，我们这期要结合基因检测报告来讲，我们先来看看基因检测报告上有什么。
这个是某基因检测公司的报告，内容一般都会比医院的检测报告详细，而且复杂，我们通过这个相对详细的报告来看看具体需要关注的项目。
检测标本这个是最先要关注的。
首先说检测标本，确诊时，除非严重转移，否则组织结果是优于血液的，在严重转移并且不适合活检的情况下，血液也能起到帮助筛选药物的作用，当然，这样医生压力比较大，毕竟基因检测不能用于病理诊断，只能根据临床诊断和检测结果酌情用药。
然后是注意病灶的异质性，确诊时的检测标本选材，转移灶不能完全代替原发灶，只是在活检受限的情况下，不得已的选择，原发灶更容易查到变异基因的多样性，未经治疗的转移灶往往变异基因是单一的。
而当某个方案用药之后部分好转，另有部分进展的时候，要注意进展的病灶是下一步做基因检测的关键取材位置，不要想着当前好转或稳定的病灶能够代替，哪怕是原发灶也不行，已经撒出去的孩子成长方向就不受控了。
如果进展的转移灶不能活检怎么办？尤其是脑转移，或者位置不佳的腹腔脏器深部，这时候，如果确定是进展中的血行转移，血液基因检测也不差，总之不要在不能做进展的转移灶活检的时候，拿没进展的替代。
最后说一下，脑膜转移、胸膜转移，如果想要了解局部转移灶的基因状况，两种液体基因检测标本是较好的选择，当然，胸水中没有瘤细胞的时候不得已也有可能考虑胸膜活检，熊水中有大量瘤细胞的时候也可以做成蜡块，相当于组织标本。
说到具体的不同情况耐药之后怎么选基因检测的标本，尤其是EGFR突变靶向药耐药，大家可以参考之前第02期直播的内容。
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基因数和方法是分不开的。
检测的基因数和方法需要一起说，不说检测方法只谈基因数意义不大，每一篇只看一个字，读不懂整本书，同时，一本书只看一页也不适合评价整本书。
并不是说现在有了NGS就所有情况下都应该选NGS，PCR和FISH还是各有一定的优势的。
那么，检测结果有哪些基因类型需要关注呢？
之前我们肺腾助手公众号的文章里有把驱动基因比作老司机，是肿瘤发生、发展的关键推动因素，而抑癌基因则是肿瘤细胞的刹车，同时，肿瘤的车上还有一帮看起来无毒无害但是多了之后就会添乱的“乘客”。
大家有没有注意到，为什么我说【基因变异】，而不是【基因突变】呢？
基因突变只是基因变异里的一部分类型，是指DNA的序列发生改变，例如缺失突变、错义突变、插入突变等，如果把DNA比作牙齿，缺失就少了一颗或几颗牙，错义就是换成了假牙，插入就是正常序列中多出了一颗或几颗牙。但是除了DNA的序列发生改变，肿瘤的基因异常状态中还有其他类型，比如扩增，牙齿序列没变，但是多了好几套牙（脑补一下这个画面），又如融合，把门牙薅下来安装到智齿的旁边，然后两个合伙硌着牙龈（这个别脑补了，否则浑身牙疼）。
我们说一下看基因检测结果的时候最关注的——驱动基因，毕竟我们是为了确认能不能用靶向药，以及适合哪种靶向药而做基因检测，不能用靶向药的基因，例如TP53，根本不是重点。
肺癌的九大驱动基因，一定不要只看基因的名字，还要注意变异的位点和类型。
如查出来EGFR15外显子突变、原发RET错义突变、NTRK扩增等等，别乱用药，驱动基因还需要有特定的变异类型才能成为发起肿瘤生长“飙车”的“老司机”。
说完了基因本质的问题，再来说说解读检测报告的误会。
一种是报告出得不够专业，或者太过于专业，设置了不少阅读障碍。
比如用药解释不明或者没有注意区分变异类型就把药写上，造成患者或家属在阅读报告的时候误以为可以用药。多个驱动基因变异，但是分别看用药也很容易造成各种思维困顿的状态出现，明明前面写着某种药可以用，后面有明确说不能用，听谁的？这种情况就要了解旁路激活和下游变异的问题了。
感兴趣的朋友可以看之前的肺腾讲堂文章。回顾戳→上游基因与下游基因-靶向治疗总结（五）| 肺腾讲堂
那么，出现同样的上游基因的旁路激活，只用针对一个基因的药物有用吗？理论上不行，实际上也大多数结果不好，就相当于两根电话线只剪断一根，还是通着的。
接下来我们分别说一下肺癌的这九大驱动基因都有什么药可用。
EGFR的靶向药就不一一介绍了，肺癌中第一个发现有靶向药可用的基因，但是我们要注意一下EGFR罕见突变类型需要考虑尽可能避开一代药。
同时，大家如果有遇上符合这几类情况的时候，可以联系我们，有相关的临床新药，尤其是目前国内还没有上市的Amivantamab（JNJ-372），这个大分子药物不会有仿制药，更不会有人做出原料药抛到市面上，目前仅有报名，并且成功通过筛选，参加临床试验才能使用。
ALK的靶向药有不同的分代，要注意的是目前初诊ALK融合才可以用，看到ALK突变是没用的。如果遇上了ALK的一代、二代靶向药耐药了，目前也可以联系我们，寻找新药的临床。
ROS1融合与ALK融合的靶向药高度相似，源于伴侣基因和激酶活性域的相似，但是ROS1的药物分代研究显然不如ALK充分，当克唑替尼耐药之后，很多药物还没有进入报销的名单，也可以考虑报名临床试验。
与之前三个驱动基因不同的是，MET靶向药不是分代，而是分型，根据结合C-MET蛋白的位置不同，分Ia、Ib、II三种类型，原发MET-14跳跃突变或者原发MET高倍数扩增，目前Ib型MET抑制剂有效率最高，包括美国上市的Capmatinib，国内还未上市但是可以申请同情给药的Tepotinib，目前正在进行临床试验的谷美替尼，还有国内已经上市的塞沃替尼都属于Ib型MET抑制剂。
HER-2靶向药现在比较麻烦，不仅药物在肺癌方面研究缓慢，还有HER-2本身在肺癌中的驱动研究并不充分，HER-2的高倍数扩增和20外显子插入大部分可以优先考虑HER-2靶向药，目前国内上市的小分子的吡咯替尼和大分子的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗都是重点在乳腺癌中，肺癌适用症都未获得批准，只有正在临床试验中的普维替尼相对容易获得。
BRAF和KRAS，目前各自仅有一种突变类型是有明确的靶向药使用指征的。
BRAF的V600E突变可以考虑达拉非尼+曲美替尼的组合（D+T），也有单用维罗非尼或瑞戈非尼的研究。
KRAS的G12C目前有已在美国上市的靶向药Sotorasib（AMG510），目前缺少同情给药名额，国内临床试验多次“跳票”，肺腾会一直跟进这个药物的信息，还有在研的MRTX849也值得关注。
RET和NTRK，这里必须再次强调，两个基因都是只有原发融合才是驱动基因，原发的突变目前认定无意义。
RET融合的专用靶向药目前上市了两个，国内已上市的普拉替尼（BLU-667），以及国外上市，国内临床试验正在进行中，落选可以申请同情给药的塞尔帕替尼（LOXO-292），还有众多非RET专用靶向药，一般都包括抗血管靶点，像是Cabozantinib、凡德他尼、舒尼替尼等。
NTRK融合目前国内没有上市任何专用的靶向药，Entrectinib、Larotrectinib的价格也很高，目前在国内最容易获取靶向治疗的方式就是报名TL118的临床试验，Entrectinib、Larotrectinib继发耐药之后或其他原因停药的也可以。
最后简单说一下基因检测中还有一些和免疫治疗有关的信息，但是这些如果要成为对免疫治疗有利的因素，还需要明确除KRAS突变之外的其他驱动基因阴性才可以，另说BRAF突变可能也不会干扰免疫，但很显然没有KRAS突变的研究数据积累多。