变异毒株频现，新冠疫苗会失效吗？
武汉大学生命科学学院教授陈宇认为，单点的突变或者多位点组合型的突变让新冠疫苗完全失效的可能性并不大。
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撰 文丨计永胜 汤佩兰
责 编丨 戴 威
2020年底，多国出现的新冠变异毒株快速传播，曾引起民众不小的恐慌。12月19日，英国政府因新冠病毒变异株（B1.1.7/501Y.V1）扩散在英格兰部分地区实施4级封锁；12月底，南非夸祖鲁·纳塔尔大学研究团队称南非也出现了新冠变异株（501Y.V2），短短几周内就成为东开普省和西开普省的优势毒株[1]；今年1月，一种出现于巴西的新冠突变毒株（B1.1.28/501.V3）再次引发关注。
为什么突变引人担忧？首先要注意的是三种突变株共有的N501Y突变，其位于病毒关键的受体结合区域，有证据表明其能加强新冠病毒与人的受体ACE2结合的能力，从而加快病毒传播。另外，南非变异株和巴西变异株中的E484K也位于关键的受体结合区域，该突变被认为具有免疫逃逸风险。
根据伦敦卫生与热带病研究所构建的模型，南非变异株的传播速度可能比之前毒株高50%左右，但不能很好地逃脱人的免疫系统，也就是单纯的快，但可控；另一种可能是，这个变异株和之前毒株传播速度类似，但能逃过人的免疫清除[2]。
变异毒株能逃过人的免疫系统吗？疫苗又该如何应对病毒变异？
多位病毒学专家均对《知识分子》表示，新冠病毒是RNA病毒，在复制过程中发生变异是“非常正常”和“符合科学规律的”。冠状病毒的整体变异速度相比其他RNA病毒要低得多。尽管南非变异株的传播力更强，但截至目前尚无证据表明其致病性有所增强。
武汉大学生命科学学院研究员严欢解释说，传播性更强意味着R0增大，防控的压力会更大，可能需要比原来更严格的隔离和跟踪措施才能进一步遏制疫情。
当前疫苗是否有效？完全失效可能性不大
除了传播速度，人们更关心的是当前的疫苗能不能有效预防变异株的感染。
近期，美国福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）杰斯·布隆（Jesse D. Bloom）团队发现，新冠肺炎康复者的血清中和新冠突变株的效力有所下降，尤其是对存在E484K突变的南非突变株和巴西突变株[3]。这提示之前曾被新冠病毒感染的人存在被变异株感染的风险。
图1. 484位点氨基酸突变严重影响抗体中和效力。（图源：参考文献[3]）
同样的，洛克菲勒大学分子免疫学实验室米切尔· 努森茨威格（Michel C. Nussenzweig）团队发现，20名志愿者经过Moderna 公司的mRNA-1273疫苗或辉瑞/BioNTech 联合研发的BNT162b2疫苗两次免疫八周后，可以产生和新冠康复患者体内中和能力相当的抗体和数量相当的免疫细胞。但是，针对不同的突变株（尤其是南非突变株），由mRNA疫苗激发起来的抗体的中和能力就明显下降了。
那么，突变株对目前研发的新冠疫苗影响有多大？武汉大学生命科学学院教授陈宇认为，单点的突变或者多位点组合型的突变让新冠疫苗完全失效的可能性并不大。
陈宇解释说，疫苗激发的多种抗体能对S蛋白产生综合效果，“S蛋白表面有很多的识别位点，会产生一系列不同的抗体，这些抗体结合S蛋白的不同位点，组合在一起产生综合效果，还是能够抵抗病毒。”
虽然疫苗不太可能完全失效，不过严欢指出：“突变导致疫苗的保护力大大下降，这个是很有可能出现的”。他解释说，疫苗会诱导针对很多区域的抗体，一个突变可能不会导致所有其他区域的抗体失效，但是它可能会使原本中和活性非常突出的一些中和抗体效力下降。
图2. 核酸疫苗免疫后产生的抗体对突变株的中和效力下降。（图源：参考文献[4]）
未来疫苗如何设计？专家建议及时更新
值得一提的是，虽然英国突变株、巴西突变株和南非突变株中都存在N501Y突变，但这个突变也在一些传播较慢的毒株中被检测到，因此该突变对病毒传播速度的综合影响还需进一步研究。而E484K突变对免疫应答的影响更大，被认为有免疫逃逸风险。
好消息是，世界卫生组织COVID-19疫苗工作组主席、病毒学家菲利普·克劳斯（Philip Krause）表示，从当前来看，病毒还没有表现出对现有疫苗的抗性。“但不太好的消息是，病毒进化如此之快，如果真的出现疫苗抗性毒株的话，可能比我们想象的要来的迅速。”他补充道[2]。
克劳斯认为现在多款疫苗在技术上能够实现快速更新，以适应变异毒株，然而是否能及时获得审批是个问题。
严欢认为，变异速率也跟感染的基数有很大关系，现在全球的感染数量庞大，导致突变株出现的频率也会随之加大。随着病毒的变异，受体结合区域的氨基酸发生了变化，在已经变异的病毒上，先前研发的新冠疫苗能够诱导出的中和抗体效果可能会下降。不能排除将来出现新的突变，那么最初根据早期暴发的病毒株研发设计的疫苗，效果可能会逐渐降低，因此需要迭代更新疫苗，跟变异的病毒进行竞争。
武汉大学病毒学国家重点实验室教授徐可表示，需要着重关注RBD区域的位点突变，在长时间对病毒突变的监测后，有可能需要更新疫苗。在她看来，“最好的疫苗策略即开发通用型的广谱疫苗，如果我们能找到相对稳定的区域去开发有效的疫苗，那么最终能解决病毒突变的问题。”
世界卫生组织 COVID-19 紧急委员会也于2021年1月14日讨论了新出现的变异株对疫情防控的影响，并呼吁各国加强合作，分享变异毒株信息，以更好地了解病毒变异情况。
参考文献：
[1] Houriiyah Tegally, Eduan Wilkinson, Marta Giovanetti, et al,. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640.
[2] https://www.sciencemag.org/news/2021/01/new-coronavirus-variants-could-cause-more-reinfections-require-updated-vaccines
[3] Allison J. Greaney, Andrea N. Loes, Katharine H.D. Crawford, et al,. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. https://doi.org/10.1101/2020.12.31.425021
[4] Zijun Wang, Fabian Schmidt, Yiska Weisblum, et al,. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants. https://doi.org/10.1101/2021.01.15.426911