应关注5
5-羟色胺类抗抑郁药对骨骼健康的影响
作者：Autumn Walkerly, PharmD, BCPS；Chris Paxos, PharmD, BCPP, BCPS, BCGP
江西省精神卫生中心 郭中孟 翻译
实践要点
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· 5-羟色胺对骨骼的中枢和外周作用分别对骨形成产生正性和负性影响。 · 骨折的风险因素可能是多样的，包括使用5-羟色胺抗抑郁剂和抑郁症本身。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）对骨折风险的影响程度尚不清楚。 · 体外SSRI数据表明舍曲林对骨骼的负面影响最大，其次是氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰；然而，对临床护理的影响尚不清楚，需要更多的研究。 · 就可控的风险因素对患者进行教育，并讨论补充钙和维生素D、饮食和锻炼。 |
D女士，67岁，有重性抑郁障碍史。她已经用度洛西汀、米氮平和舍曲林进行了充分的治疗试验；但病情均未能达到痊愈。她目前服用帕罗西汀40 mg/d和阿立哌唑10 mg/d，疗效良好。她也有高血压和过敏史，分别服用的氨氯地平（10mg/d）和的氯雷他定（10mg/d）。
直到两个月前，D女士的抑郁症状才得到很好的控制，当时她摔倒并出现髋部骨折。在经治医生的鼓励下，她参加了部分住院治疗计划，接受更为密集的心理治疗。在药物教育讲座中，她惊讶地发现抗抑郁药可能会影响骨骼健康。
在与处方医生的面谈中，D女士询问了骨质疏松症的风险，以及她的抗抑郁药是否可能导致髋部骨折。
骨骼是一个动力学组织，它有一个持续的重塑过程。成骨细胞负责骨形成，而破骨细胞负责骨吸收。骨细胞是骨中的主要细胞类型，与细胞因子、激素和生长因子一起有助于协调这些作用。5-羟色胺（5-HT）越来越被认为是骨内稳态的一个因素。骨骼合成5-HT，表达5-HT转运体，并含有多种5-HT受体。
5-HT具有中枢神经系统以外的许多生理功能，它似乎对骨代谢有相反的作用（见表1）。外周（肠源性）5-HT通过其对成骨细胞的作用抑制骨形成，而中枢神经系统中5-HT通过抑制交感神经输出促进骨生长。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）增强外周5-HT及其对骨骼的负面影响可能超过SSRI增强中枢5-HT神经传递的作用。体外数据表明SSRI抑制成骨细胞和破骨细胞功能，从理论上讲，减少骨转换和增加骨折风险。其他数据表明，SSRI治疗可能会降低前胶原1型N-末端前肽，这是骨形成的外周标志物。SSRI和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）都与骨密度降低和骨折风险增加有关。表2详细说明了所选抗抑郁药对5-HT转运体的相对亲和力。
表1. 5-羟色胺的生理功能和作用的相关受体
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系统 |
效应 |
作用于相关受体 |
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中枢神经系统 |
行为，情绪，奖赏，记忆 |
5HT-1A 5HT-2A 5HT-2C |
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骨胳 |
抑制破骨细胞和成骨细胞功能 |
5HT-1A 5HT-2A 5HT-2B |
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胃肠道 |
动力，胰酶分泌，呕吐 |
5HT-3 5HT-4 |
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血液 |
血小板活化和聚集 |
5HT-2A 5HT 再摄取转运体 |
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血管 |
血管扩张，血管收缩 |
5HT-1B |
表2. 抗抑郁药对5-羟色胺和去甲肾上腺素转运体的亲和力
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抗抑郁药 |
5-HT转运体 |
NE转运体 |
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选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI） |
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西酞普兰 |
+ + + |
- |
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艾司西酞普兰 |
+ + + |
- |
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氟西汀 |
+ + + |
- |
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氟伏沙明 |
+ + + |
- |
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帕罗西汀 |
+ + + |
+ |
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舍曲林 |
+ + + |
– |
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5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI） |
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度洛西汀 |
+ + + |
+ |
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左旋米那普仑 |
+ + + |
+ |
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文拉法辛 |
+ + |
+ |
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三环类抗抑郁药（TCA） |
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阿米替林 |
+ + + |
+ |
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氯丙咪嗪 |
+ + + |
+ |
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地昔帕明 |
+ + + |
+ |
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多塞平 |
+ + |
+ |
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丙咪嗪 |
+ + + |
+ |
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去甲替林 |
+ + |
+ |
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其它抗抑郁药 |
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安非他酮 |
- |
-/+ |
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曲唑酮 |
+ |
- |
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伏地西汀 |
+ + + |
+ |
注：+++：高亲和力；++：中等亲和力；+：低度亲和力；-：最小亲和力至无亲和力
5-HT类抗抑郁药和抑郁症都与骨密度降低和骨折风险增加有关。抑郁症的行为方面，如营养不足或缺乏体力活动，与骨健康不良的风险因素重叠。此外，抑郁症状患者的循环皮质醇和促炎细胞因子水平升高可能导致骨量减少。骨质疏松症和骨折的可改变风险因素包括钙和维生素D摄入量低、体重低和久坐的生活方式。不可改变的危险因素包括高龄、女性、亚裔或白人、吸收不良和长期使用皮质类固醇激素。
看证据怎么说
骨折与5-HT类抗抑郁药使用之间的相关性证据不一。一项荟萃分析发现SSRIs与骨折之间存在显著关联，研究显示风险增加1.62倍。另一项荟萃分析调查了SSRIs和SNRIs以及骨折风险。SSRIs的风险增加1.67倍；然而，由于研究匮乏，无法得出关于SNRIs的结论。在SSRI使用1年、2年和5年后，需要伤害的人数（NNH）分别为85、46和19。第三项荟萃分析发现与抑郁症相关的骨折风险增加，并报告在调整混杂因素后的危险比（HR）为1.26。该分析表明抑郁症影响骨折风险，并可能解释限制使用SSRI的原因。这些荟萃分析中纳入的研究具有显著的异质性。
另外，还有人研究了SSRIs与非SSRIs对BMD的影响。与非SSRI相比，SSRI与腰椎BMD显著降低相关，但与全髋或股骨颈BMD无关；然而，这种骨密度丢失与骨折的存在无关。老年患者的骨丢失更为明显。相反，另一项荟萃分析检查了接受SSRI或三环类抗抑郁药（TCA）的妇女的骨密度。这两类药物均与测量部位（包括腰椎、股骨颈和全髋关节）的骨密度较低无关。该分析因缺乏可用的计量标准而受到限制；仅纳入了4例。最近的其他研究继续探索抗抑郁药与不同患者群体骨折之间的关系。在一项对接受维持性透析治疗的患者的研究中，短期和长期使用SSRI会增加髋部骨折的风险。作者推测，短期风险可能由增加跌倒风险的副作用（如低钠血症、直立位）介导；而长期风险可能受骨稳态变化的影响。在两项为期6个月的氟西汀健康体重、体力活动分析中，充足的睡眠也有助于骨骼健康。应该指导服用抗抑郁药的患者报告无法解释的骨痛、压痛、肿胀或瘀伤，因为这些症状可能预示骨折。
病例（续）
D女士的年龄、性别和抑郁使得她更容易骨折。帕罗西汀是唯一一种将骨折列为其标签预防措施的SSRI。此外，帕罗西汀是最具抗胆碱能的SSRI，可能是导致她跌倒的原因。通过交叉滴定法改用安非他酮可能对D女士有利，因为安非他酮不是5-羟色胺能药物。关于安非他酮对骨骼的影响，目前几乎没有数据。她的处方医生定期监测D女士的BMD，并对她进行饮食方面的教育。还建议她每天摄入1200毫克的钙和800 IU的维生素D，以帮助预防骨折，并继续进行理疗锻炼，增加身体活动量。
参考文献：共24篇（略）