Nature｜生命一哭，呼吸自由！科学家解密调控新生儿自主呼吸的关键神经元

胎儿在宫内是不需要呼吸的。在刚出生时婴儿会啼哭,打开气道,开始学习自主呼吸。如果没有啼哭的话，护士一般会轻拍其脚心，辅助婴儿学会呼吸。事实上调节呼吸的神经系统其实在发育早期是脆弱的。

延髓腹外侧区的斜方体后核(RTN)是中枢化学感受器,是二氧化碳/氢离子(CO2/H+)依赖信号传输到呼吸中枢控制器的关键位置。CO2/H+水平升高引起含有PHOX2B的RTN神经元在呼吸中枢控制器前包钦格复合体的轴突终末分泌兴奋性神经递质谷氨酸。

PHOX2B基因突变所致先天性中枢性低通气综合征的临床表现为呼吸暂停增加，二氧化碳敏感性降低,其中与RTN神经元紊乱有关。所有的RTN神经元都表达Phox2b、Nmb和垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)。

2020年12月2日弗吉尼亚大学药理学系Douglas A. Bayliss研究团队发现了出生后立即激活并支持呼吸功能的神经肽系统：PACAP-PAC1的神经肽信号。

研究人员通过病毒沉默技术敲低RTN脑区神经元PACAP表达后成年小鼠出现呼吸障碍。进一步通过病毒结合cre工具小鼠特异性敲除RTN脑区神经元PACAP后成年小鼠在8% CO2浓度刺激下窒息频率增加25%。然而在恢复PACAP表达后一切就像没发生过，小鼠正常呼吸了。这些结果深深的表明了神经肽PACAP驱动CO2/H+敏感的RTN神经元依赖的呼吸作用。

敲低PACAP表达后二氧化碳诱导呼吸刺激后引起神经元活性变化

位于新生和成年哺乳动物延髓腹外侧区的前包钦格复合体被认为是呼吸节律产生中枢。本文发现无论是敲低RTN脑区神经元PACAP表达还是特异性敲除PACAP都会降低前包钦格复合体区域神经元活性。

PACAP受体PAC1在小鼠RTN脑区神经元表达较少，不足5%，但在前包钦格复合体中富集表达。麻醉小鼠呼吸频率在正常情况下降低，但将PACAP直接注射到麻醉小鼠的前包钦格复合体中后促进呼吸。研究人员单侧敲低前包钦格复合体PAC1表达的同时在对侧注射PACAP并不促进呼吸。

研究人员发现CO2刺激下，与对照组相比，敲除前包钦格复合体PAC1神经元活性降低74%，并表现类似于敲除PACAP的呼吸障碍。这就表明表达在前包钦格复合体PAC1作为PACAP的下游靶标介导PACAP依赖的呼吸功能。

PACAP在胚胎期、出生后表达的变化趋势

之前研究发现敲除PACAP后小鼠在出生早期出现呼吸障碍、易死亡。然而在整个发育过程中，在前包钦格复合体的受体PAC1刚出生小鼠和成年期表达水平相当。但是胚胎晚期RTN神经元PACAP转录水平较低，在出生后的第一天急剧增加（P0-P3），随后在出生后早期和成年期逐渐减少。

PACAP的这种独特的发育表达特点肯定蕴含着巨大的秘密。研究人员在出生后第一天敲除神经元上的PACAP后小鼠呼吸功能衰减一半以上，并且在高氧条件下呼吸暂停发作率比正常小鼠高出三倍。也就是说PACAP敲除鼠在出生后表现出呼吸的痛.

总的来说，本文发现在极其脆弱的呼吸功能转化成具有独立自主的呼吸功能的过程中，PACAP-PAC1的神经肽信号通过特定的呼吸化学感觉网络加强呼吸控制功能。

【参考文献】

1. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2991-4