抗精神病新药！ALKS3831(奥氮平/samidorphan)遭美国FDA拒绝批准：治疗精神分裂症/双相I型障碍
2020年11月19日讯 /生物谷BIOON/ --Alkermes是一家全面整合的爱尔兰生物制药公司，致力于开发治疗中枢神经系统（CNS）疾病和肿瘤的创新药物。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已针对抗精神病药物ALKS3831（olanzapine/samidorphan）的新药申请（NDA）发布了一封完整回应函（CRL）。ALKS3831是一款在研的新型、每日一次的非典型抗精神病药物，用于治疗成人精神分裂症和成人双相1型障碍。
在对生产记录进行远程审查后，FDA表示，在批准ALKS3831之前，需要解决该公司位于俄亥俄州威明顿工厂与片剂包衣工艺相关的某些问题。CRL中没有发现或提出任何关于NDA中的临床或非临床数据的担忧，FDA也没有要求Alkermes完成任何新的临床试验来支持NDA的批准。
CRL中记录的观察结果是特定于ALKS3831的某些开发批次。该公司认为，这一问题已经得到了解决，并且有足够的数据来处理这些观察结果。Alkermes正在准备提交这些数据，并计划与FDA密切合作，及时解决这些问题，并完成申请的标签讨论。
根据FDA于2020年8月在COVID-19全球大流行期间的制造检查相关行业指南，在审查NDA期间，该机构没有在Alkermes公司位于俄亥俄州威明顿的制造工厂进行现场批准前检查（PAI），而是根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第704（a）（4）条对记录进行了远程审查。FDA于2020年9月11日确认收到Alkermes提供的所需记录，自该日起，在收到CRL之前，未向Alkermes提供记录审查的报告或反馈。
Alkermes首席医疗官兼研发执行副总裁Craig Hopkinson医学博士表示：“我们将继续与FDA密切合作，以支持批准ALKS3831治疗精神分裂症和双相情感障碍，并相信我们有一条明确的解决途径。重要的是，在CRL中没有发现与ALKS3831的疗效或安全性相关的临床问题，也不需要新的研究来支持申请批准。”
今年10月，美国FDA精神药物咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会召开会议讨论了ALKS3831。委员会共同投票认为，samidorphan有意义地减轻了olanzapine引起的体重增加（16票赞成、1票反对），ALKS3831的安全性特征已得到充分描述（13票赞成、3票否定、1票弃权）。此外，委员会联合投票认为，药物标签足以减轻与samidorphan类阿片拮抗剂作用相关的风险（11票赞成、6票反对）。Alkermes公司拟议的药物标签禁止在阿片依赖或长期使用阿片类药物的患者中使用ALKS3831，该公司还提出了一项全面的教育计划，包括向潜在的处方医生和药剂师传播信息。
ALKD3831是由一种新颖的新分子实体samidorphan（新型选择性μ-阿片受体拮抗剂）和一种已上市抗精神病药物奥氮平（olanzapine）制成的一种双层片剂。体重增加和临床相关的代谢问题是非典型抗精神分裂药物常见的副作用。奥氮平是一种有效的抗精神病药物，但临床使用受限于其高发的体重增加。ALKD3831的设计力图在提供奥氮平的强力抗精神病疗效的同时，降低对体重和新陈代谢的副作用，从而提高治疗的安全性。
ALKS3831是一种新型口服非典型抗精神病药物，每日一次，开发用于治疗精神分裂症和双相I型障碍。该药旨在提供奥氮平（olanzapine）的疗效，同时减轻奥氮平引起的体重增加。目前，ALKS3831正在接受美国FDA的审查，PDUFA目标日期为2020年11月15日。ALKS3831有4种固定剂量组合，由10mg剂量的samidorphan与不同剂量的奥氮平（5mg、10mg、15mg、20mg）配制而成。
samidorphan分子结构式（图片来源：ebiochemicals.com）
ALKD3831 NDA中纳入了在精神分裂症患者中开展的ENLIGHTEN临床开发项目（包括2项关键III期研究ENLIGHTEN-1、ENLIGHTEN-2）的数据、比较ALKS3831和已上市药物Zyprexa（奥氮平）药代动力学（PK）桥接研究的数据，以支持治疗精神分裂症适应症，以及作为单药或作为锂或丙戊酸钠的辅助疗法治疗双相I型障碍相关的躁郁症或混合发作、维持治疗双相I型障碍。
ENLIGHTEN-1是一项为期4周的随机、双盲III期研究，在正经历急性加重的精神分裂症患者中开展，比较了ALKS3831相对于安慰剂的抗精神病疗效、安全性和耐受性。结果显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，ALKS3831治疗组阳性和阴性症状量表（PANSS）评分相对基线显示出统计学意义的显著降低。该研究中还纳入了一个奥氮平治疗组，但不是为了比较ALKS3831和奥氮平之间的疗效或安全性。研究数据显示，与安慰剂组相比，奥氮平治疗组在PANSS评分相对基线的变化具有相似的改善。
ENLIGHTEN-2是一项为期6个月的书籍、双盲III期研究，在病情稳定的精神分裂症患者中开展，评估了ALKS3831与安慰剂对体重的影响。结果显示，研究达到了共同主要终点，表明：与奥氮平治疗组相比，ALKS3831治疗组在治疗第6个月时体重从基线开始的平均体重增加百分比较低、在治疗第6个月时体重增加≥10%的患者比例较低。（生物谷Bioon.com）
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