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粗浅地说，健康就是“没生病”。但这一简单的定义并不能真正满足我们对健康的认识。近日，顶尖学术期刊《细胞》上发表了一篇里程碑综述，详细描述了健康的八个核心标志，从整体组织、器官、细胞、亚细胞、分子等多个层面，对健康给出了系统性的新定义。
▲健康的八大标志（图片来源：参考资料[1]）
这篇长文的作者是两位知名科学家，一位是来自西班牙University of Oviedo的Carlos López Otín教授，他的研究围绕癌症、衰老和基因组功能分析；另一位是法国Gustave Roussy研究所的 Guido Kroemer 教授，在细胞生物学和癌症研究领域做出许多开创性工作。
▲Carlos López Otín教授和Guido Kroemer 教授（图片来源：University of Oviedo主页和Institut Universitaire de France主页）
皮肤、肠道、呼吸道为我们提供了与外界环境相隔的屏障。除此之外，我们体内还有不同尺度的屏障，例如血脑屏障、细胞的细胞膜、以及细胞内线粒体、细胞核的膜结构。这些屏障允许特定的物质或分子进入特定的区域，其完整性对维持健康至关重要。以血脑屏障为例，它相当于一道大脑过滤系统，由神经血管的多种细胞紧密连接而成，限制了血液循环中的细菌或导致炎症的化学物质等进入脑组织。血脑屏障“渗漏”，被发现与多种神经系统疾病有关。人体中不断发生着微小的局部变化，有时是外力造成创口，有时是病原体入侵，还可能是细胞分裂过程中的各种“意外”造成的DNA修复失败、出错的蛋白质堆积，等等。如果不能消除这些“差错”或避免错误扩散，最终可能导致全身性疾病。
▲各种局部变化（红色）在得到遏制（紫色）和过度激活（黑色）的情况下对健康产生不同的后果（图片来源：参考资料[1]）
蛋白质、脂质、核酸等生命过程必需的分子，会被氧化修饰或自发变性、降解，导致细胞受损；同时，外部的应激还会导致损伤加速。因此，大多数细胞成分和大多数细胞类型都必须不断回收，这意味着细胞需要经历主动死亡、清除并替换更新的过程。伴随衰老出现的许多疾病，其发生发展与回收更新过程发生的障碍有密切关系。
▲组织和细胞的回收更新机制（图片来源：参考资料[1]）
文章作者指出，自噬（autophagy）可能被认为是最重要的一种细胞内回收机制。动物实验中，通过遗传学操作、热量限制、禁食、抑制胰岛素信号或一些药物手段有助于延长健康寿命，其机制与自噬有关。除了抗衰老活性，通过药物增强自噬还显示出对多种重要疾病的广泛影响，例如遗传性线粒体疾病、代谢综合征、动脉硬化、肝脂肪变性，以及多种神经退行性疾病。维持一个健康的生物体，涉及不同网络之间的“集成”。从细胞内的结构，到组织器官，到人体与微生物群之间，不同的网络相互交织，很多要素在不同层次同时发挥若干作用。这意味着，疾病并非是“局部”的病理。例如，有越来越多的证据表明，常见精神疾病（如难治性抑郁症）与代谢综合征相关；精神障碍或代谢障碍以及癌症，又与肠道菌群的变化有关。精准的时序控制对于生物至关重要，心率、呼吸、脑电活动、肠蠕动，很多关键器官的功能都有赖于一定的节律。激素的分泌、一些细胞因子的活性变化也分别有不同周期的波动变化。最受关注的一种生理节律，莫过于约24小时为周期的昼夜节律，也称为生物钟。而轮班工作、睡眠不规律、睡眠质量差、频繁跨时区旅行、进食时间混乱等各种原因引起的昼夜节律改变，已知与多种疾病风险增加有关，包括癌症、抑郁症、糖尿病、肠道菌群失调等。
▲健康的维系需要从分子、细胞到器官、整体的不同网络成功集成，这些网络通过生物钟保持节律同步（图片来源：参考资料[1]）
体温、体重、血液酸碱度、血糖、血压、血氧浓度、激素浓度等无数生物学参数，通常总是维持在接近恒定的水平。改变参数设定，往往导致慢性疾病。某种激素过多或过少而内分泌失调，是体现稳态调节重要性的一个典型例子。
这种内稳态的复原能力与遗传、神经、代谢、免疫和人体微生物组都有关系。以肠道菌群来说，尽管个体之间有很大的差异，但对于同一个个体来说，细菌组成和活性通常在童年时期就确定下来，并在此后表现出很强的复原力。这种复原力可以保护人体免受菌群失调相关的病理影响，如炎症性肠病，代谢综合征，心血管功能障碍、哮喘、结肠癌、孤独症谱系障碍等。弹性机制失效，最终导致衰老和疾病。而以增强体内稳态复原力为目标的干预措施，有望促进健康。
▲健康不断受到多种应激源的威胁，生物体使用不同的策略保持稳定，如内稳态平衡。毒物兴奋效应、修复，以及尽可能让受损的组织器官再生（图片来源：参考资料[1]）
毒物兴奋效应，指的是暴露于低剂量毒素可引起保护反应，以免在暴露于较高剂量的同种毒素时遭受损伤。作者指出，这个词也广泛用于描述低剂量应激源（例如氧化应激），引起细胞和生物体的适应性反应，维持体内稳态，增加生物可塑性。很多研究正在动物模型中探索如何利用这种生物过程来增进健康，例如通过低剂量辐射、低浓度的某些化学物质、低强度饮食干预等手段，达到稳定基因组、清除自由基等保护效果，延长健康寿命。对于威胁健康的各种损伤，必须做出修复。这些损伤和修复涉及DNA和蛋白质分子，也涉及内质网、线粒体、溶酶体等细胞器。可能的情况下，还需要让受损或丢失的功能原件再生，以实现完全恢复。人类的干细胞和祖细胞具有修复受损组织和促进适应性、代偿性反应的能力。甚至在成人大脑，一个长期被认为不可修复的器官中，也发现具有潜在修复能力的干细胞。基于干细胞的再生医学，为细胞和器官移植提供了替代方案，有望修复病变或老化的组织和器官。诱导多能干细胞、CRISPR-Cas9基因编辑等新技术的结合，正在为先天性基因缺陷、年龄相关性疾病带来新的疗法，帮助人们重塑健康。
▲八种标志整合了各层的多种功能，协调了不同细胞和亚细胞之间复杂的相互作用，为健康提供多维基础（图片来源：参考资料[1]）
在这篇综述的最后，两位作者总结说，健康的这些生物学标志包括了空间分隔，体内平衡随时间推移而保持稳态，对应激的一系列反应。这组新的定义为测定身体机能、精神健康以及采用特定医学手段检验器官的正常功能提供了重要的参考。文章还强调，这些标志并不能孤立看待，它们相互关联，其中任何一方面出现问题，都会成为致病因素，给整个机体的健康造成急性破坏或持续破坏。
