如何治疗困扰第三代EGFR靶向药的C797S耐药突变？JNJ-61186372来了！
以奥希替尼为代表的第三代EGFR靶向药的出现，可以说把EGFR突变阳性肺癌的靶向治疗，往前推进了一大步。患者接受EGFR靶向药单药治疗，能够第一次同时达到延缓病情进展和生存期更长两个目标。
奥希替尼能够取得良好疗效的关键因素之一，就是它能破解困扰一代二代EGFR靶向药的T790M耐药突变。但癌细胞的基因变化方式，可以说是无穷无尽的，破解了一个T790M，还会有新的敌人冒出来。
科学家们很快发现，奥希替尼治疗后的患者，也会出现形形色色的耐药机制，有EGFR基因本身出现变化导致的EGFR依赖性耐药，也有c-Met扩增、HER2/3活化等旁路机制导致的耐药。
而在EGFR依赖性耐药机制当中，目前最受关注的是EGFR-C797S耐药突变。这个突变在奥希替尼治疗患者中的发生率大约为10-26%，也是最早被发现的奥希替尼EGFR依赖性耐药机制[1]。
C797S突变位于EGFR基因的第20号外显子上，和T790M的位置非常接近，有时候甚至是同时出现，因此可以凭借这一点，把C797S突变分为顺式和反式，顺式就是两个突变出现在同一条染色体上，反式就是两个突变分别在两条染色体上。
要说突变方式，C797S突变并不复杂，只是这个位点上正常应该编码的半胱氨酸残基，突变成了丝氨酸。但就这么一变，就影响到了第三代EGFR靶向药的疗效，因为这恰好是靶向药与EGFR蛋白结合的关键位点。
C797S突变发生的原因目前还不明确，但奥希替尼等第三代靶向药治疗后，患者都可能出现这一继发性的耐药突变。不能结合目标，靶向药的疗效自然会大打折扣，而且由于第三代靶向药的治疗机制大多比较相似，一影响就是一大片药。
因此，C797S突变可以说是EGFR靶向治疗目前的“眼中钉、肉中刺”，科学家们为了破解它，想出了各种各样的手段，我们就逐个来盘点一下吧。
遭遇C797S突变，首先要判断它是单纯出现还是与T790M突变共同出现。如果是奥希替尼治疗后，单纯出现的C797S突变，可以换用吉非替尼等一代或二代靶向药再次治疗，有一些病例报告显示这种治疗的疗效不错[2]。
三代药物搞不定的耐药突变，为什么一代二代老药能搞定？这是因为一代二代靶向药，与奥希替尼等药物的作用机制不同，C797S突变虽然会影响第三代靶向药与EGFR蛋白的结合，但并不会影响一代二代靶向药的敏感性。
因此有科学家提出猜想，如果在一线治疗时，就直接使用一代+三代EGFR靶向药的联合方案，就可以实现新老药物的互帮互助：一代药遭遇T790M突变就交给三代解决，三代引发C797S突变则交给一代，这样能够延缓治疗耐药的出现。
在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项采用奥希替尼+吉非替尼联合治疗的小规模试验公布了结果。从疗效来看，一代三代药物联用的中位无进展生存期（PFS）预计为22.5个月，治疗的客观缓解率高达88.9%，数据非常出色。
而对患者进行的基因检测结果则显示，已经出现病情进展的7例患者，均未检出C797S、T790M等突变，耐药都是由于旁路扩增等原因，这么看的话，互帮互助确实很有用，只是治疗的副作用也比较明显，有待后续的研究去优化方案[3]。
而如果是C797S突变和T790M突变一起出现，情况就比较复杂了，需要区分前面提到的顺式/反式突变。先说反式突变，有病例报告尝试使用了奥希替尼+吉非替尼的联合治疗，取得了不错的效果，这也是目前被推荐的治疗方案[4]。
而如果是顺势突变，那不管是一代还是三代靶向药治疗效果都不理想，甚至可能导致疾病快速进展。不过一项最新的研究显示，使用靶向EGFR的西妥昔单抗（cetuximab）搭配ALK靶向药布加替尼（Brigatinib），治疗5例C797S顺式突变患者有3例达到了缓解。当然由于治疗人数太少，结论还需要进一步证实[5]。
除了对现有靶向药和化疗进一步挖潜之外，开发专门的新药对付C797S突变也是一条思路，比如号称能靶向C797S突变的“第四代EGFR靶向药”，目前已经有一些进入了临床研究阶段，甚至有科学家提出用免疫治疗来解决问题。
相比这些还处在雏形阶段，不够成熟的治疗思路而言，一些同样在研的新型EGFR靶向药，可能是更值得期待的选择。我们平台正在推进临床研究的EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab（JNJ-61186372），就有着破解C797S突变的潜力。
amivantamab能够同时靶向传统的Del19、L858两种EGFR敏感突变和T790M耐药突变，还有望破解EGFR靶向药治疗的耐药，像三代靶向药常见的c-Met旁路耐药，就是它在设计当中专门针对的目标之一，早期临床研究也证实了效果。
2019年ASCO年会上，公布了amivantamab治疗奥希替尼耐药患者的临床I期试验部分数据，在16例达到客观缓解的患者当中，就有8例是存在C797S突变的患者。以此来看，amivantamab对付C797S突变的效果显然不错。
而由于amivantamab对T790M耐药突变也有疗效，因此从理论上说，不管是顺式还是反式C797S突变，amivantamab单枪匹马应该都能破解，不像其他方案需要联合治疗。当然，这还需要后续研究加以进一步的证实。
目前，我们正在开展amivantamab治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者的临床招募，以下是入组适应症、入组标准和排除标准：
1.患者必须≥18岁。
2.患者必须具有组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的NSCLC。必须在接受既往转移性疾病治疗（含铂化疗）后发生进展，不适宜所有其他目前可用的治疗选择。
3.必须有符合RECIST第1.1版标准的可测量病灶。
4.患有原发性EGFR突变疾病的受试者携带EGFR C797S突变所介导的对既往第三代EGFR TKI（例如奥希替尼、阿美替尼）治疗耐药。
5.ECOG体能状态评分必须为0或1。
1.既往接受过超过2线的细胞毒性化疗治疗转移性疾病（不包括维持治疗）。
2.具有未治疗脑转移的受试者。具有接受过治疗的转移且临床稳定和无症状至少2周的患者，如果在研究治疗开始之前停止治疗或接受低剂量皮质类固醇治疗（≤10 mg泼尼松或等效药物）至少2周，则为合格患者。
3.筛选前3年内患有除研究中的疾病以外的恶性肿瘤病史。
4.具有临床显著心血管疾病病史。
5.受试者患有软脑膜疾病。
注：以上为部分重要入选标准及排除标准，最终能否入选需要由研究医生判定。
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参考资料：
1.Thress K S, Paweletz C P, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non–small cell lung cancer harboring EGFR T790M[J]. Nature Medicine, 2015, 21(6): 560-562.
2.Chic N, Mayo-de-las-Casas C, Reguart N. Successful treatment with gefitinib in advanced non–small cell lung cancer after acquired resistance to osimertinib[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(6): e78-e80.
3.Rotow J K, Costa D B, Paweletz C P, et al. Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9507.
4.Arulananda S, Do H, Musafer A, et al. Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR-mutated non–small cell lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(11): 1728-1732.
5.Wang Y, Yang N, Zhang Y, et al. Brief Report: Effective treatment of lung adenocarcinoma harboring EGFR-activating mutation/T790M/cis-C797S triple mutations by brigatinib and cetuximab combination therapy[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2020.