工艺验证三个阶段

中国GMP确认和验证附录中对工艺验证有明确的要求，“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品”，也就是说工艺验证是法规要求的活动，是对药品制造企业的最低要求。

但是工艺验证又不仅仅是对制造阶段的要求，FDA的指南将工艺验证分为了三个阶段（stage），包括工艺设计（Process Design）、工艺确认（Process Qualification / Process Performance Qualification）以及持续工艺确认（Continued Process Verification），与FDA的指南类似，WHO的工艺验证指南也是从上述的三个方面表述了工艺验证的目标。

工艺验证的首要目的在于对设计出的工艺进行评价，确保流程输出是可重复的，可靠的以及稳健的，概述起来是三个R（Reproducible, Reliable and Robust）。药品是特殊的商品，药品的质量特性是内嵌在产品本身的，同时也不可能通过100%的破坏性检查或者检验来确保产品的质量，所以产品的质量更多的是靠受控的，稳定的流程的实现。

三个R其实各有各的侧重点同时又有很强的关联性，Reproducible强调的是结果的可重复，不能今天生产的药品合格，明天在同样的工艺下生产出来的药品不合格，这也是首次工艺验证至少要求连续三批的依据，三批是从统计学意义上最少的可以证明工艺稳定的批次数；Reliable强调的是工艺的可靠，这里就包含着采用经过验证的新技术，替代人工操作，以实现工艺更加可靠的意思在里面；至于Robust很难找到一个贴切的中文翻译，简单些理解也就是说工艺应该在一定范围内是稳定的，这从设计的角度上来说往往称做“Design Space”，这也需要基于对工艺的理解科学的制订出来，太过于狭窄的参数控制范围往往不利于工艺实现，无限制的拔高要求从风险管理的角度上来说并不是最好的选择。工艺的Reliable和Robust是工艺结果可重复性很重要的基础。

首次工艺验证的一个很重要的输出就是一个定义好的，经过验证的生产工艺体现在各种生产指导文件中，并通过整个质量体系得到实现。首次工艺验证只是万里长征第一步，后续如何按照这个验证过的工艺持续的组织生产，确保每一个生产批次的受控，对每一个生产批次的过程参数、产品检测结果进行监视也是工艺验证的很重要的一个环节，只有工艺过程的每个步骤都是受控的，才能保证产品的关键质量属性都在规定的范围内（Remains in a state of Control）。

持续的工艺验证应该与质量体系相结合，工艺的回顾、工艺的日常监视、变更控制也是工艺验证的一部分内容，同时，质量风险管理的思想也应该贯穿在工艺验证的过程中，WHO的指南中一方面说工艺验证应该包括所有的制造规格，同时又提到了基于风险的工艺验证，提出了可以进行Matrix Approach和Bracketing Approach，这两种方法将在以后的解读中进行详细详述。

关于质量风险管理的相关话题，请参阅之前的推送文章质量风险管理总结。

最后，来一张WHO附件中的图，看看WHO对于工艺验证的三个阶段是如何描述的。