人类疱疹病毒6型的再激活及其临床意义
人类疱疹病毒6型（HHV-6）是1986年在6个不同淋巴增殖性疾病患者的外周血单个核细胞中发现的，这种新的包膜病毒颗粒含160 kb的双链DNA，当时称为人类嗜B淋巴细胞病毒（HBLV）[1]。1976年，我们在1例霍奇金淋巴瘤发展成急性白血病患儿的外周血和骨髓标本中也曾观察到类似病毒颗粒，后来证明由此病例标本建立的细胞系J6-1是EB病毒和HHV-6双感染的人白血病细胞系[2]。现综述相关研究进展，结合我们的前期工作探讨HHV-6再激活的临床意义。
一、HHV-6的研究进展
根据对HHV-6的研究资料，2014年国际病毒命名委员会的分类法将HHV-6归入人类玫瑰病毒属（human roseoloviruses），该病毒属包括HHV-6A、HHV-6B和HHV-73种，它们与人类巨细胞病毒（HCMV）遗传上相关，同属β人类疱疹病毒。2015年11月在美国哈佛大学医学院召开了第9届HHV-6A、HHV-6B和HHV-7的国际会议，对整合在染色体上的HHV-6A和HHV-6B进行了讨论。与其他的HHV类似，HHV-6有广泛的组织嗜性，在人类可以终身隐性感染。约1%的感染者中，HHV-6通过共价键整合在染色体端粒上（ciHHV-6）。许多活动性HHV-6感染与初始感染、再激活或外源性再感染一样，均可无明显症状。HHV-6是条件性致病病原体，常在免疫抑制者中呈现致病作用，可以引起严重的疾病，在造血干细胞移植、器官移植和获得性免疫缺陷综合征患者中可以导致中枢神经系统、骨髓、肺、消化道、皮肤和肝脏的严重损伤。ciHHV-6可以整合在不同染色体的端粒上，如体细胞、生殖细胞。后者导致纵向传播，后裔的每个细胞都可以携带ciHHV-6。整合意味着病毒基因组的潜伏，是HHV-6的独特性状。近年来的研究表明ciHHV-6可以从染色体脱落和再激活，从而导致疾病发生。
已有的资料研究表明，健康人群ciHHV-6的检出率低于1%，淋巴瘤、白血病等患者的检出率可高达13%，携带ciHHV-6的移植患者易患移植物抗宿主病（GVHD）和细菌感染。ciHHV-6通过生殖细胞按照孟德尔遗传定律传递，可在每个有核细胞上出现，在采用聚合酶链反应（PCR）法检测全血中HHV-6≥5.5 log 10拷贝/ml时，表明HHV-6高丰度存在，提示可能有ciHHV-6。由于ciHHV-6可在体外被激活，仅用PCR单项指标检测体外细胞培养标本时，可能导致假阳性，使某些阴性病例误诊为HHV-6再激活病例。
HHV-6具有致癌病毒的一些性状，如逃避生长抑制和免疫监督，HHV-6感染能改变细胞因子的产生，对免疫有调节作用。整合在端粒的ciHHV-6可能延长端粒，从而有助于细胞增殖和逃避凋亡，还可能通过端粒不稳定性间接启动致癌机制。所以ciHHV-6与肿瘤的关系成为新的研究课题，受到关注[5]。尤其对难治性的白血病、淋巴瘤应该考虑ciHHV-6的可能作用。病毒整合到真核细胞基因组中是高发事件[7]，但是像ciHHV-6那样结合于染色体端粒上的并不多见，因此对ciHHV-6的深入研究有更深层的理论意义。
HHV-6的体内组织器官亲嗜性很广，可在脑、扁桃体、涎腺、肾脏、肝脏、淋巴结、内皮细胞、单核/巨噬细胞、骨髓的造血前体细胞和中枢神经系统的细胞中长期潜伏感染。体外实验表明HHV-6最易在激活的CD4+ T淋巴细胞中复制，经过适应可在一些细胞系中增殖，也能体外感染成纤维细胞、自然杀伤细胞、肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、星状细胞、寡突细胞和小胶质细胞。但不能用细胞系分离HHV-6，通常用外周血单个核细胞或脐血淋巴细胞与标本混合培养分离病毒，若细胞病变不明显可用其他指标检测。
造血干细胞移植是治疗白血病、淋巴瘤等恶性血液病的重要方法，并已用于其他肿瘤和自身免疫疾病的治疗，成为治疗学的重要领域。HHV对造血干细胞移植转归的影响早已受到关注，尤其是巨细胞病毒（CMV）和EB病毒的影响，有的移植中心已经将其作为临床监测项目。近年来HHV-6再激活/再感染对造血干细胞移植转归的影响，尤其是引起脑炎备受关注[9]。临床资料表明HHV-6在异基因造血干细胞移植后再激活可能与急性GVHD和非复发性死亡（NRM）有关。
HHV-6的活动性感染包括初始感染、内源性再激活和外源性再感染，应考虑抗病毒治疗。病毒血症是活动性感染的指征，可用全血或外周血单个核细胞实时PCR检测，区分再激活和再感染在技术上难度较大，测定血清抗体水平难以区别。随着PCR技术的发展，现已经能够区分二者，但是方法的敏感性有待提高和标准化（表1）。
二、HHV-6的致病作用
随着细胞遗传学、分子生物学和基因组研究的进展，对于基因组的认识已经从单纯记载遗传性状的遗传"文章" ，发展到能编辑的读-写（read-write）系统，即处于动态平衡的格式化的信息库。读-写系统包括众多的生物化学和细胞机制，病毒也可以成为其中的一部分，导致遗传信息在细胞间的横向传递和改变。文献报道HHV-6的持续性隐性感染和再激活可能与一些疾病的发生、发展相关。最初报道的HHV-6是以HBLV命名的，现在则认为HHV-6是嗜CD4+ T淋巴细胞的，所以与人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）协同作用。HHV-6的细胞嗜性广是因为它们的受体CD46（HHV-6A）和CD134（HHV-6B）分布广泛，所以HHV-6A、HHV-6B感染可能与多种疾病相关，尤其是与一些自身免疫病相关，其中包括多发性硬化、自身免疫性结缔组织病（系统性硬化、系统性红斑狼疮、皮肌病、类风湿关节炎等一大类涉及多器官的慢性炎性疾病）和慢性淋巴细胞性甲状腺炎（又称自身免疫性甲状腺炎）。HHV-6感染可能与干燥综合征、暴发性紫癜（purpura fulminans）、重症自身免疫性获得性S蛋白缺失、重症急性自身免疫性肝炎和自身免疫性溶血性贫血/白细胞减少等重症自身免疫病的发生有关。HHV-6可能通过大量溶解感染细胞产生的细胞抗原启动自身免疫，或改变组织相容抗原的表达促进自身抗原表达。HHV-6的细胞嗜性广还表现在可以感染内皮细胞，造成血管、心脏病变。
此外，合成的病毒蛋白与细胞蛋白类似，可逃避免疫监控机制；病毒感染可能激活交叉反应，细胞与病毒及自身抗原都起作用，导致自身免疫反应和组织损伤。对HHV-6与血液病的关系有较多的报道，虽然HHV-6最早是从淋巴增殖性疾病患者外周血细胞中发现的，但是未能证明其在白血病、淋巴瘤中的病因学作用。然而，我们前期的工作和文献报道表明HHV-6对有些白血病、淋巴瘤的进程有明显的促进作用，导致病情恶化和难治。这种情况并不少见，最近有研究报道霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤标本中HHV-6阳性率较高，应该深入研究。HHV-6与其他慢性疾病的关系也值得探讨，如Dreyfus提出HHV-6可能在慢性先天性特发性风疹的发病中起作用。我们对216例血液病患者的观察发现，HHV-6可能与慢性成年人特发性血小板减少性紫癜有关。上述文献报道为深入研究HHV-6再激活的病原学意义提供了线索（表2）.
来源：白血病·淋巴瘤, 2017,26(05): 257-260
作者：吴克复, 郑国光, 马小彤, 等