拓益入脑效果好？治疗生存期不超过2个月的肝癌脑转移患者，手术切除后六个月无复发
前言
肝细胞癌(HCC)脑转移非常罕见，发生率仅为0.2% ~ 2.2%，预后极差，中位生存期不足2个月，HCC伴脑转移患者的治疗一直是临床上所面临的一个重大挑战。但近年来随着免疫药物的不断发展，PD-1抑制已彻底改变了一些晚期癌症(如非霍奇金淋巴瘤、转移性黑素瘤、非小细胞肺癌以及包括HCC在内的其他恶性肿瘤的治疗方法)，为癌症患者带来了希望。今天我们给大家分享一例31岁男性HCC复发的脑转移患者，术前使用抗PD-1和抗vegf药物治疗，MRI复查病变并未缩小，但两个月开颅手术后病理结果显示大部分组织为凝固性坏死，未见癌细胞残留，经过6个月的追踪，没有发现肿瘤残留或原位复发。那到底是哪种药物起到了入脑作用呢？一起看下去吧。
一、患者就诊过程及及整体情况
基本情况：患者男，31岁，于2019年7月转入我院。患者2016年6月体检发现左肝占位性病变，左上腹部轻微不适，无疼痛，进行手术切除后出院。2019年5月，患者又出现持续头痛并伴有恶心和呕吐。
腹部增强CT（2016年）：肝左叶低密度占位性病变，病变不均匀肝内胆管增强和邻近扩张。
肿瘤标记物(2016/6/27)：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)检测结果正常，NSE升高(22.08 ng/ml，参考值0-15.2 ng/ml)。
病理结果(2016/7/1)：肝细胞癌（HCC）, II类，坏死，肝包膜完整，门静脉肿瘤栓塞未见，切缘清晰，未见肿瘤淋巴结转移，病理分期为pT1。
头部MRI（2019年）：左侧顶叶占位性病变，经医院放射科医师诊断为脑转移瘤(图1a- c)。
诊断：晚期肝细胞癌（HCC），ECOG评分0-1。
二、抗肿瘤治疗过程
1、PD-1联合阿帕替尼一线
2019年5月，患者又出现持续头痛并伴有恶心和呕吐，2019年5月19日，患者开始接受免疫疗法(特瑞普利单抗，240mg，每3周静脉注射，2个疗程)联合靶向治疗(,每日口服250mg阿帕替尼一次，共30天)。治疗后，患者产生头晕，头痛和心悸的不良反应，给甘露醇和地塞米松缓解症状，心电图及心肌标记物监测结果正常。
2、转移灶手术切除
2019年7月12日，患者接受了开颅手术，切除左侧顶叶占位性病变。病灶呈黄色，质地柔韧，血供适度，周围脑组织呈黄色，水肿明显。术后MRI证实病变完全切除(图1D-F)。
病理结果显示组织凝固性坏死，未见癌细胞残留(图2a)，坏死区周围小血管增生，淋巴细胞增生，主要为T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞，也可见组织细胞。
免疫组化结果：CD20灶性阳性(图2b)、CD3弥漫性阳性(图2c)、GAFP(-)、olig2(-)、CK(-)、CK7(-)、AFP(-)。
术后患者恢复良好。经过6个月的追踪，没有发现肿瘤残留或原位复发。
三、案例讨论
HCC转移到脑是极其罕见的，但也是难以治愈的。目前，这种病例还没有标准的治疗方法。而对于伴有肝外转移的HCC患者，手术治疗至关重要，经选择的伴有肝外转移的HCC患者，手术治疗结合个性化系统治疗可获得生存益处。临床资料表明，干预以控制颅内疾病对肝细胞癌脑转移患者很重要。
1、免疫靶向强强联合
在最新的2020 CSCO原发性肝癌指南中，除了我们所熟知的A（贝伐单抗）+T（阿替利珠单抗），可乐组合（仑伐替尼联合帕博利珠单抗），双艾组合（阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗）也被推荐作为晚期HCC的一线治疗（2B类证据），该推荐基于2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项I b期研究结果，显示卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著。目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床正在开展中。
而该患者接受阿帕替尼联合特瑞普利单抗，正时借鉴了该方案。作为VEGFR2抑制剂阿帕替尼可促进HCC细胞的凋亡，而特瑞普利单抗是一种PD-1单克隆抗体，可与PD-1结合，可防止PD-1与PD-L1和PD-L2结合，用于治疗各种癌症。虽然该患者在两个疗程的治疗过程中产生了头晕、头痛和心悸，但不良反应在可控范围之内。此外，虽然患者MRI复查未见病变改变，但两个月开颅手术后病理结果显示大部分组织为凝固性坏死，未见癌细胞残留。坏死区周围小血管增生，淋巴细胞增生，主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞，这些现象提示了特瑞普利单抗可能通过血脑屏障(BBB)触发免疫反应杀死转移细胞。
2、PD-1入脑实力值得探索
今年4月3日，《柳叶刀》发表了PD1单抗K药治疗有脑转移的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的II期前瞻性研究结果，这也是首个免疫治疗脑转移的针对性研究。研究显示，K药对颅内病灶的疗效可观，有效率达到近30%，并且起效时间迅速（中位数不到2个月），说明K药治疗脑转具备一定的潜力。不过，颅内疗效的预测指标尚未知，并且颅内颅外的疗效可能不一致，这也是有待进一步大样本研究来进行探讨。在真实世界中，其他PD-1也不同程度的表现了入脑的功效，值得进一步探索。
四、总结
手术切除是肝癌治疗中非常重要的根治性治疗手段，该患者非常幸运的是在第一次诊断为肝细胞癌时可以进行手术切除，但肝癌术后的复发率高达70%，该患者也未能逃脱复发的命运，并且还发生了肝癌中十分罕见却又死亡率极高的脑转移。但幸运女神依然眷顾了他，两个疗程的特瑞普利单抗联合阿帕替尼又将他从死神的手中夺回，脑部转移灶被完全切除，未见癌细胞残留，经过6个月的追踪，没有发现肿瘤残留或原位复发。因此，我们期待有更多关于PD-1穿透血脑屏障的能力的研究，并证特瑞普利单抗联合阿帕替尼治疗HCC脑转移的有效性和安全性。也期待将这份好运带给您！
参考文献：
1、 Combination of anti-PD-1 therapy and apatinib for a hepatocellular carcinoma patient with brain metastasis: a case report and literature review
2、 Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial.2020
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