肝癌免疫3.0时代悄然已至！看免疫、靶向、局部“三国鼎立”
肝癌的治疗方式有很多，如外科切除、介入、放疗、射频消融、靶向药物、免疫治疗、中医中药等等，晚期肝癌患者为了寻求更好的疗效及更长的生存时间，某一种治疗药物或者方案的“单兵作战”的时代已经结束，随着免疫治疗在肝癌治疗中取得的不错疗效，特别是阿替利珠单抗联合贝伐单抗，K药联合仑伐替尼的开展，标志着肝癌进入免疫2.0时代，随着肝癌多学科诊疗的推进，免疫已经进入3.0时代。
正如，参与撰写《2019年版原发性肝癌诊疗规范》的专家——复旦大学附属中山医院孙惠川教授指出肝癌治疗要重视多学科的协作(MDT)，并介绍了免疫治疗即将进入3.0时代：精确，联合，多样化。未来期待免疫联合靶向治疗能在围手术期治疗、局部治疗中显示出积极疗效，全面改善肝癌治疗现状。针对中国特色的肝癌，“三强”抗癌组合免疫、靶向、局部治疗能带来多少惊喜？我们用数据说话。
案例一：
TACE+特瑞普利单抗+阿帕替尼—AFP持续下降转阴
患者基本情况：
男，48岁，2019年4月11日因腹泻，腹痛半个月就诊。
影像检查：
2019年4月15日腹部CT示：肝右叶巨大肿块，10.5cm *11.3 cm。肝硬化并胃底静脉曲张，脾大。
实验室检查：
2019年4月23日肝功能检查：甲胎蛋白AFP为3249ng/ml。
初步诊断：
原发性肝癌 BCLC A期，Child-Pugh A级，ECOG 0分。
治疗经过：
TACE：2019年4月25日-2019年6月28日期间，患者做了4次动脉灌注化疗TACE，使用的是FOXAI方案即mFOLFIX6方案。在第一次TACE化疗结束后4天复查：AFP下降，由治疗前的3249ng/ml降为2825 ng/ml。在第二次TACE之前，5月13日复查：AFP继续下降为489.1ng/ml。第三次TACE之前（ 6月5日）复查：AFP再次下降为50.57 ng/ml。
TACE联合阿帕替尼+拓益：
第三次TACE之后，患者注射国产PD-1特瑞普利单抗（拓益）同时口服阿帕替尼250mg。第三次灌注化疗后复查：病灶基本未见活性（2019-06-12），6月28日行第四次TACE,复查AFP转阴，降为12.84 ng/ml，灌注后开始第二个疗程的拓益联合阿帕替尼250mg。
案 例
案例二：
信迪利单抗联合仑伐替尼和局部治疗Ⅲb期肝癌：效果显著
患者基本情况：
男，59岁。因2019年3月21日于外院影像学检查提示肝右叶实质性占位，转移瘤待排，为进一步治疗，入院检查。2017年体检发现肝位，期间间断复查未治疗，无特殊不适。
既往史：乙肝史20余年，长期服用恩替卡韦治疗。
个人史：吸烟史20余年
实验室检查：
甲胎蛋白（AFP）: 418.8ng/ml；
入院影像学检查：
腹部增强MRI：肝右叶肿瘤，大小约9.6cm×9.5cm，肝右静脉受侵，下腔静脉瘤栓可能，肝囊肿，见图1；
肝脏弹性成像超声示：肝右叶弹性硬度测值平均为11.8kPa，考虑肝硬化。
初步诊断：
肝细胞癌；BCLC C期，T4N0M0，Ⅲb期；ECOG评分0分；乙肝后肝硬化，Child-Pugh A级。
图1. 入院后MRI检查
治疗经过：
TACE+肝肿瘤微波消融术：2019年4月2日行TACE+肝肿瘤微波消融术，
信迪利单抗+仑伐替尼：5月6日起予以信迪利单抗治疗（200mg q3w ivgtt）联合仑伐替尼（12mg qd po），5月10日复查AFP降为正常（10.3ng/ml），PIVKA-Ⅱ降至3352mAU/ml。6月4日复查肝脏MRI：mPR，局部强化结节，下腔静脉癌栓较前有所好转。
TACE：7月2日再次行TACE术。
信迪利单抗：术后于7月8日~9月16日行信迪利单抗注射4周期。8月15日复查MRI：mPR，强化结节好转，下腔静脉癌栓有所好转。8月19日复查PIVKA-Ⅱ进一步降至1202mAU/ml。11月12日复查AFP 12.4ng/ml，PIVKA-Ⅱ：1784mAU/ml，MRI提示病灶稳定。治疗经过见图2。MRI疗效评估见图3。
图2. 治疗经过示意图
图3. MRI疗效评估
案 例
免疫3.0时代真的到来！
1.TACE联合靶向治疗具有协同作用。TACE治疗后会导致肿瘤细胞及周围组织缺氧，进而促进新生血管形成，使得肿瘤易于复发、转移。而抗血管生成靶向药物则可能会降低TACE术后VEGFR的水平，从而在治疗上达到与TACE互补的作用。
2.TACE联合免疫治疗也是较有前景的组合。具有低突变负荷和较少新抗原的肿瘤通常具有较低的免疫原性，并且对检查点抑制剂没有/低响应（或初级抗性）。局部治疗和放射疗法会诱导炎症，产生刺激新抗原释放到血流中。因此，预计检查点抑制剂与局部区域治疗的组合将增强对检查点抑制剂的敏感性。该组合可以增强局部肿瘤控制和全身抗肿瘤效果。
而这三者的结合，也体现了1+1+1＞3的抗癌效果，期待“三强”组合能尽快给更多患者带来更好的治疗选择，将肝癌治疗带入靶向免疫联合局部治疗的3.0时代。
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