首次报道预测肝癌免疫治疗疗效的标志物——早期AFP水平

目前有2款免疫药物被批准用于治疗晚期肝细胞癌患者，分别是O药和K药，单药的有效率大约是14%–20%，一旦有效，疗效持久。所以筛选出肝癌免疫治疗疗效的标志物成为很多肝癌患者关心的话题。但可惜的是很多用于预测免疫药物疗效的生物标志物未能用于晚期HCC，比如PD-L1的表达等。甲胎蛋白（AFP）是大约70％的HCC患者中由HCC细胞表达和分泌的糖蛋白，之前有研究报道，AFP水平在治疗后下降已被证明可预测抗血管生成治疗对晚期肝细胞癌（HCC）的治疗效果，ICI治疗的作用机制不同于抗血管生成治疗。早期AFP反应是否也可作为肿瘤反应的早期替代指标尚待探索。在这项研究中发现，在治疗开始的前4周内血清甲胎蛋白水平的下降与这种治疗的更高治疗效果相关。

该研究是中国台湾大学中心医院的回顾性研究，纳入了从2013年至2018年间在本院接受ICI治疗的晚期HCC临床试验的共60例患者。其中46人的预处理AFP水平> 20 ng / mL。3名患者在治疗的前4周内没有AFP水平。因此，43名患者可评估早期AFP反应。早期AFP反应被定义为相对于治疗前水平，治疗开始的前4周内血清AFP水平下降> 20％。根据RECIST 1.1版，每6-8周进行一次肿瘤评估。

1. 患者基线特征

在可评估早期AFP反应的43例患者中，29例（67％）为HBV感染，8例（19％）患者为HCV感染。所有患者的肝功能均为Child-Pugh A级。17例（40％）出现大血管侵犯，38例（88％）患者出现肝外转移（表1）。此外，12名（28％），17名（40％）和14名（32％）患者分别接受ICI作为全身治疗的第一线，第二线和第三线或更晚线（表1）。28例（65％）仅接受1例患者接受CTLA-4单抗治疗，15例（35％）接受PD1联合CTLA-4治疗。

2. 早期AFP应答者，ORR达到73%，DCR高达80%

没有患者表现出完全缓解CR。其中15例患者为部分缓解PR，10例患者为疾病稳定SD稳定，客观有效率ORR为35%，疾病控制率DCR为58％。

在15名（35％）患者中观察到早期AFP反应，早期AFP应答者与无应答者相比，显示出明显更高的客观ORR（73％ vs 14％，p <0.001）和疾病控制率DCR（80％ vs 46％，p = 0.033）（表2）。

3. 早期AFP应答者，中位OS长达28个月，PFS延长近1年

整体患者的中位OS为14.8个月，中位PFS为3.8个月。

与早期AFP无反应者相比，早期AFP反应者也显示出显着更长的OS（中位数，28.0对11.2个月，p = 0.048;图2A）和PFS（中位数，15.2对2.7个月，p = 0.002;图2B） ）。肿瘤反应与OS和PFS显着相关（图S3）。

4. 早期AFP反应是较长OS和PFS的独立预测指标

调整其他临床病理学变量，包括年龄，性别，肝炎病因，肿瘤受累，基线AFP水平和先前的全身化疗后，早期AFP反应仍然是较长OS的独立预测因子（风险比[HR] = 0.089,95％置信度区间[CI] = 0.018-0.441; p = 0.003）和较长PFS的独立预测因子（风险比= 0.128,95％CI = 0.041-0.399; p <0.001）（表3）。

这是首次报告晚期HCC患者接受免疫治疗进行早期AFP分析的研究，结果证明早期AFP反应与客观肿瘤反应相关。早期AFP反应者的客观ORR值为73％，而早期AFP无反应者的客观RR仅为14％。此外，早期AFP应答者表现出比无应答者显着更长的PFS和OS。

早期AFP反应只能在治疗开始后评估，我们不能用它来识别应该接受免疫治疗的患者。然而，考虑到晚期HCC患者接受免疫治疗时没有任何此类预测性生物标志物，早期AFP反应可以作为肿瘤反应的有利替代标志物。特别是那些不能频繁接受影像学评估的患者，但是，该研究的患者毕竟人数有限，仍有必要进行额外的验证研究。

参考文献：

Early Alpha-Fetoprotein Response Associated with Treatment Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Hepatocellular Carcinoma