如何提高EGFR-TKI靶药的疗效的几点建议
今天小编综合最近的国际国内盛会中关于EGFR-TKI治疗进展，为大家总结几点如何提高EGFR-TKI靶药疗效的建议。
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安排好用药顺序
肺癌EGFR靶药众多，从一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼到二代的阿法替尼、达克替尼到三代的奥希替尼均已上市就位。每种药物都有自己的靶点特色及药理特征。都是治疗EGFR突变肺癌的好药。
虽然有代数之分，这五种TKI靶向药物却都可以直接用在EGFR突变患者的一线用药。且获得了优于化疗的阳性结果。在不同靶药间比较，三代优于二代优于一代。
但是问题来了，先用哪个药更好呢？是不是直接使用疗效最好的三代奥希替尼更好呢？这一话题在2018WCLC上的得到了多位专家的辩论。
其中一位专家就目前的研究数据进行了药物治疗程式的模拟：
模式一：易瑞沙/特罗凯+奥希替尼（T790M+）：OS是38.8个月
模式二：阿法替尼+奥希替尼（T790M+）：OS＞48个月
模式四：奥希替尼+其他治疗如化疗或靶向：OS未成熟
虽然首选奥希替尼的PFS最长，但是直接使用奥希替尼并没有得到专家的一致支持。部分专家解释道：如果直接使用奥希替尼，其耐药后只有15-25%的患者会进入到C797S的继发耐药进程中，剩下的患者很可能直接进入无靶药时代，相当于我们人为加快了肿瘤细胞的耐药进化。而按照先一代二代再三代的使用，一半多的患者会进入T790M的突变模式进展，总体无进展时间至少在3年以上，时间上更从容。因此部分专家似乎更支持一代阿法替尼序贯三代奥希替尼的用法。
另一位专家从整体治疗的角度展示了目前的EGFR-TKI的治疗思路，即将其他治疗也融入其中，比如初始采用TKI联合化疗，在TKI耐药后先进行化疗再返回进行TKI用药，也为延缓疾病进展提供思路。
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适当采用联合治疗
虽然TKI的有效率已经比较高，但是单药对抗仍然势单力薄，如果将其他治疗适当结合其中，既能提高疗效，也能延缓各种耐药产生。今天为大家介绍几种目前比较火热的联合治疗模式。
1、EGFR-TKI联合贝伐单抗
贝伐单抗作为抗血管类药物，在很多疾病情况下（如胸腹水、脑转移）有着特殊的用处。日常作为化疗方案的最佳搭档用于肺癌的一线及跨线治疗。同时由于不良反应较少，其与TKI联合使用的价值颇高。在这两年的ASCO大会上也报导了多项联合试验的阳性结果。
在一项III期NEJ026研究中，采用厄洛替尼单药或联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变的晚期肺癌患者。
结果显示，主要研究终点PFS，厄洛替尼联合贝伐单抗达到了16.6个月，比单独使用厄洛替尼组，延长了4个多月，有明确的统计学差异。
此外，还有奥希替尼联合贝伐单抗治疗的试验正在开展中，早期78%的有效率已经为此试验开了不错的开头。
2、EGFR-TKI联合化疗
AC化疗方案对于肺腺癌效果非常不错，如果将靶向和化疗进行结合用药，疗效是否更佳？III期研究NEJ009探讨了吉非替尼联合AC方案的联合疗效。
结果显示：相比单用靶向，靶化联合化疗的有效率可以提高近20%，PFS优势更为明显，可以提高9个月。有统计学差异。
但是比较两组患者的总生存差异，靶化联合组虽能提高OS，52.2月 : 38.8月。但最终并无统计学差异。
3、EGFR-TKI联合多靶药
阿帕替尼是国产研发的以抗血管为主的多靶点小分子口服靶药。目前单药使用在多个癌种中应用。在2018WCLC上，有研究者将阿帕替尼500mg联合吉非替尼250mg用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗，结果显示不良反应可控，并有延长PFS的趋势。
4、EGFR-TKI联合PD1/PDL1单抗
这种强强联合在免疫治疗刚出现时就被研究者设计出多种试验，虽有疗效但是却存在着潜在的毒性风险，主要是两种药物均具有的叠加毒性----间质性肺炎。很多患者在靶药前用了PD1，发生的风险更高。亚洲人群（日本）的发生率也偏高。因此这类药物的联用，虽然有很大的研究价值，但需要通过各种手段减低用药风险。
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积极处理耐药
目前很多患者处于9291耐药阶段，学会处理9291的耐药也是延缓疾病进展的关键。下图展示了奥希替尼的多种耐药原因，排除未知原因，C797S的继发突变和MET扩增是已知的比较明确的两种耐药机制，且所占比例也比较大，分别为22%和30%。因此使用9291耐药的患者也要学会这两种耐药方式的处理。
（1）针对MET扩增的处理：采用9291联合MET抑制剂如沃利替尼
相关TATTON研究已经获得初步结果，奥希替尼耐药后伴发MET扩增的患者采用9291+沃利替尼治疗后，整体有效率为33%。如果在一代TKI耐药后就出现MET扩增，采用该方案治疗整体有效率高达60%左右。因此MET扩增是EGFR靶药耐药后患者朋友必须注意的一种原因。除了沃利替尼，坊间也会采用184联用，效果也不错。
（2）针对C797S的处理：
这个耐药机制目前也研究较为明确，主要分顺式反式。如果C797S与T790M处于反式突变，可以采用奥希替尼+易瑞沙分别对抗的方式进行用药。
如果是顺式，即C797S和T790M在同一条染色体上发生突变，之前一代联三代的用法就无效了，这种临床前研究显示布加替尼联合西妥昔单抗治疗是有效的。这类TKI靶药联合EGFR单抗的治疗方式其实很早之前就有研究。如下图中，采用阿法替尼联合西妥昔单抗治疗TKI耐药的肺癌患者，可获得29%的有效率。