警惕！滥用PD1容易加速死亡！EGFR与免疫冰火不容的真实案例和数据！
免疫治疗虽然近年来备受青睐，但其独有的可怕一面却让人胆怯，那就是用了PD1后肿瘤不但没缩小，反而成倍增大，又称为“超进展”。这种现象其实并不罕见，并且临床上应引起极度重视，勿将“良药”变“毒药”！研究者发现，超进展的发生有规律可循，其中EGFR基因突变就是一大原因，今天就以几个案例为主，一起来看看EGFR与PD1相对立的那些事。
◆
案例一
一中国57岁患者，晚期肺腺癌伴脑转移、心包积液及右锁骨上淋巴结肿大，EGFR 20插入突变（p.H773dup）阳性。患者进行了6周期的培美曲赛+顺铂+贝伐单抗治疗，随后对局部进展的病灶进行了放疗。1个月后，双肺多发转移。患者在三线使用PD1单抗药物治疗，6周后出现严重的干咳和左下腹疼痛，查有肺、脑、肝、网膜转移和腹膜淋巴结肿大。再次活检发现除了20ins，还有EGFR扩增和MYC扩增。虽然患者使用了白蛋白紫杉醇和阿帕替尼治疗，但是仍因为快速全身性进展而死亡。
◆
案例二
一54岁男性晚期肺腺癌患者，基因检测有EGFR 19del（E746_A750del）和T790M突变，在既往化疗及EGFR靶向进展后，患者使用PD1单抗治疗。在使用前两个月肿瘤增长了3%；使用1.1个月后，患者出现呼吸急促恶化，CT显示胸部淋巴结进展，并出现新发肝转移灶（增大125%），进展速度增加了41.7倍。遂停用PD1。
◆
案例三
一65岁女性患者，晚期非小细胞肺癌，有EGFR突变，在四线治疗使用PD1单抗后，疾病迅速进展（下图为用PD1前8周，用PD1当下及8周后的影像学结果）。治疗停止后，患者因肿瘤爆发性进展而迅速死亡。
三个时间点的肿瘤最大直径之和分别为36，44和78mm。
◆
案例分析：
以上三个案例都是EGFR突变患者，包括EGFR常见突变及20ins突变，在后线使用PD1治疗时不但没有控制病情，反而加快恶化，从而导致患者迅速死亡的情况。这些案例警示我们，EGFR突变使用PD1治疗时宜特别谨慎，避免悲剧发生。其实，EGFR用PD1治疗出现超进展的发生情况已经有研究报道，一起来了解。
剖析超进展：
EGFR与PD1水火不相容？！
2019/10/24
超进展（Hyperprogression）目前尚无标准的定义，判定标准包括：
（1）在免疫治疗后第一次评价时进展，或至治疗失败时间（TTF）＜2月；
（2）接受免疫治疗2-3个月内肿瘤的TGR（肿瘤生长速率）或TGK（肿瘤最大直径变化）≥2倍。
在一项综合分析研究显示，超进展在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率可以达到10%-16%。
另一项研究显示，在用PD1治疗的患者中，相比EGFR阴性，EGFR突变阳性更容易发生超进展，发生率为16.3% vs 1.9%，OR=8.36（P=0.02），提示EGFR突变是个危险超进展的因素。
更令人惊讶的是，在一项真实世界数据中，EGFR突变NSCLC患者居然高达44.8%的比例可出现超进展。
因此，从以上证据来看，为了避免不良事件的发生，EGFR突变患者尽量避免使用PD1，3代TKI奥希替尼耐药后，除了常规化疗以外，其实还有许多治疗思路，可点击链接查看。
在靶向用尽、无药可用的情况下，实在想尝试免疫治疗的患者，经医生专业指导，可以选择使用PD1联合的方案，或者PDL1表达高的人群也可以做后线尝试，具体如下。
EGFR的免疫治疗策略
2019/10/24
1、
PD1+化疗
2019WCLC，周彩存教授报道了联合应用君实PD1单抗特瑞普利单抗和培美曲塞、卡铂治疗EGFR+NSCLC的研究结果，研究纳入40例患者，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DoR）7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。亚组分析看到PD-L1阳性患者，ORR为60%，中位PFS达到8.2个月。相比既往单纯化疗30%左右的ORR和4个月左右的PFS，免疫联合化疗治疗能起到协同作用，使疗效大大提高。目前III期试验筹划开展中。
2、
PD1+阿帕替尼
这种方案目前在公众出现的频率越来越高，满足当今的无化疗趋势。比如2019ASCO公布的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC，虽然主要用于无基因突变患者，对于靶向化疗多线耐药的基因突变患者也是值得一试的。
患者邹MF，女，55岁，2018年1月临床诊断：肺腺癌 IV期 EGFR L858R突变。
一线：吉非替尼1个月获部分缓解，治疗第3个月评价：疾病进展（2018-05~2018-08，最佳疗效评价PR）。PFS≈3个月。肿瘤组织二次活检，基因检测：未检测到T790M突变。
二线：试用奥希替尼 2个月，疾病进展(PD)。
三线：培美曲塞+奈达铂×4（2018-10 ~ 2019-01，最佳疗效评价PR），PFS≈3个月。
四线：国产PD-1单抗 200mg q3w + 阿帕替尼 0.25g qd po×5 （2019-01 ~ 2019-04，最佳疗效评价PR），PFS＞5个月。
在治疗过程中均未出现明显不良反应。应用PD1抗体后，患者自觉体力和食欲等均有明显改善。
3、
PDL1高表达可尝试“I”药
在ATLANTIC研究中，将PDL1单抗“I”药作为后线治疗NSCLC患者，结果得出在PDL1≥25%且EGFR突变患者的ORR也可以达到12.2%，后线保底疗效还算可以。
当然，除了EGFR突变，PD1超进展与MDM2扩增、年龄大等多种因素也存在一定关系。在这里还是要提醒大家PD1非神药，小心对待。