淋巴瘤药物大爆发，新药Aliqopa后线强势保底，PI3K靶药造福血液/实体肿瘤
近年来，我国淋巴瘤的发病率逐年上升，并且发病年龄分布呈现两个高峰：一是老年患者增多，二是年轻患者增多。淋巴瘤传统的治疗方法为化学治疗和放射治疗，化疗往往能取得不错的疗效，但非常容易复发。随着靶向及免疫治疗研究的火热，在淋巴瘤治疗方面也取得了一定的进展：化学药主要涉及HDAC、PI3K、BTK作用靶点；生物药作用靶分子有CD20、CD30及PD-1等，下图给大家展示一下已上市的淋巴瘤靶向及免疫治疗药物信息。
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1.已上市淋巴瘤相关靶向药及免疫制剂信息
淋巴瘤种类繁多，其中滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在NHL中，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），具有易向DLBCL转化、缓解后复发率高等特点。临床症状主要为淋巴结肿大、体重下降、发热、夜间盗汗及皮肤瘙痒等。西方国家FL占NHL患者的22%～35%，在中国所占比例较西方国家偏低，约为NHL患者的8.1%～23.5%，但近年来我国发病率有逐年增加的趋势。利妥昔单抗（R）联合化疗方案已经成为国内外初治的首选标准方案。遗憾的是无论采用何种诱导免疫化疗，患者经过一段缓解期后均可能出现复发。
2017年9月15日FDA批准了拜耳公司Aliqopa （copanlisib）用于治疗成年人的复发性滤泡淋巴瘤，这些患者至少已经接受了两次全身治疗。
FDA肿瘤中心评估与研究卓越部主任Richard Pazdur对此表示：“对于复发性滤泡淋巴瘤患者，即使经过多次治疗，癌症也经常复发，之前这些患者的选择是有限的，此次批准为治疗复发性滤泡淋巴瘤提供了额外的选择”。下面给大家介绍一下Aliqopa相关的药物信息。
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2.新上市Aliqopa药物简介
商品名：Aliqopa
化学名:Copanlisib
生产厂家：德国拜耳
获批时间:2017年9月15日
药物规格：60mg；冻干粉
获批适应症：用于至少接受过两次全身治疗的成人复发性滤泡淋巴瘤治疗
使用剂量：60mg静脉注射1小时以上，第1，8，15天使用，每28天为一个周期；出现毒性反应时调整剂量
药理机制: PI3K通路已证实参与了多种肿瘤细胞包括滤泡型淋巴瘤的生长，存活及代谢，其失调在肿瘤的发生及复发中起了重要作用。Aliqopa作为一种新型的可静脉注射的PI3K通路抑制剂，可以针对恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ两种异构体，阻断促进细胞生长的通路达到抑制肿瘤细胞生长的目的。同时，Aliqopa可抑制B细胞受体信号和CRCX12介导的淋巴瘤细胞系中的NF-kB 信号的传导。
临床数据：本次获批基于一项多中心、单臂的II期临床研究（NCT 01660451）
该研究共纳入142例复发性或难治性淋巴瘤患者，其中，104例滤泡性淋巴瘤。患者中位年龄为62岁（25-81）。所有患者都至少接受过两线的治疗，其中利妥昔单抗和烷化剂治疗为必须的治疗方案。34%的患者接受过两线治疗，而36%的患者接受过三线治疗。治疗方案为：患者第1、8和15天给药，28天为一周期，剂量为60mg，静脉输注1小时。直至出现不可耐受的的不良反应或病情恶化。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、总体生存率（OS）。
结果显示：104例FL患者ORR为59%，其中，15例（14%）完全缓解，46例（44%）部分缓解；中位DOR为12.2个月（0～22.6个月）；中位PFS为11.2个月（0.2～24.0个月）；OS未检测到。
不良反应反面：主要表现为高血糖(所有级别,50%;3或4级,41%)和高血压(所有级别,30%;3级,24%)。其他≥3级别不良反应包括中性粒细胞计数下降(24%)、肺部感染(15%)。
总的来看，Aliqopa治疗滤泡性淋巴瘤患者疗效客观缓解率达到了59%，中位DOR达到12.2个月，表现出了比较好的疗效，为复发性滤泡淋巴瘤患者提供了新的治疗方案。
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3.Aliqopa 治疗其他淋巴瘤及实体瘤
PI3K通路不仅存在于淋巴瘤的致病过程中，同样在实体肿瘤的发病中也占据一定的位置。因此，Aliqopa除了获批用于治疗后线复发性滤泡性淋巴瘤患者，在实体瘤方面也表现出不错的应用前景。一项I期的临床研究评估了其在晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤中的疗效及安全性。
该研究共入组57名患者（剂量递增组17名与剂量扩增组40名），剂量扩增组中实体瘤患者25名，非霍奇金淋巴瘤患者9名，糖尿病患者6名。治疗方案为：患者第1、8和15天给药，28天为一周期，剂量递增组1例,3例,3例,7例,3例分别接受0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.4mg/kg、0.8 mg/kg、1.2 mg/kg剂量；剂量扩增组实体瘤及淋巴瘤患者给药剂量为0.8mg/kg，糖尿病患者给药剂量为0.4mg/kg,静脉输注1小时。患者接受两个周期的治疗，中位治疗持续时间为6周。
疗效分析显示：所有48名实体瘤患者（包括剂量递增组与扩增组实体瘤及糖尿病患者）中，只有剂量扩增组观察到临床疗效，1例（2%）达CR,2例(4%)达PR,15例（31%）达SD，15例（31%）研究者评估PD,7例（15%）临床评估PD,8例（17）未评估。安全性方面，49名患者发生与治疗相关的副作用，主要表现为高血糖（63%）、恶心（37%）、高血压（21%）。总的来说，aliqopa在晚期实体瘤方面展现出有前景的抗肿瘤活性，不良反应可控，但仍有必要进一步进行大数据研究。
PI3K通路是这几年发展比较火热的致癌及治疗癌症的通路靶点，相应的药物研发无论上市的还是在研的，都取得一定的临床数据。而且这条通路在实体瘤和血液肿瘤中广泛存在，是未来药物发展的新方向。小编在此之前也总结过，具体的可参看这篇文章。对于该药物有疑问的可随时咨询小编。
横扫六大癌种，PI3K抑制剂开启“异病同治”精准治疗时代。
参考：
First-in-human phase I study of copanlisib (BAY 80-6946),an intravenous pan-class I phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors and non-Hodgkin’s lymphomas