尽显王者风范！奥拉帕利再拿下胰腺癌，治疗布局横跨六大癌种！
近期，好药奥拉帕利再次发力，又成功开启胰腺癌靶向治疗先河！
19年12月30日，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）联合宣布，美国FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）作为接受含铂一线化疗方案至少16周病情仍未进展、携带有害或疑似有害生殖系BRCA突变(gBRCAm)的转移性胰腺癌成人患者的一线维持治疗。这意味着，一向来难治的胰腺癌有了新的靶向药可用，庆幸！
奥拉帕利用法多，跨及各个肿瘤新辅助治疗、维持治疗、一线及后线挽救治疗，在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌都公布了不少突破性研究，值得大家关注。
一、胰腺癌：奥拉帕利是第一个在胰腺癌中被III期临床试验证明疗效的PARP抑制剂
此次获批主要基于在新英格兰医学杂志上发表并在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表的POLO 三期试验的积极结果。
POLO研究纳入具有gBRCAm的转移性胰腺癌患者，且患者已经接受≥16周的一线铂类药物方案治疗，未出现进展。受试者3：2随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗；治疗从末次铂类药物化疗后4~8周后开始，直至出现进展或不可接受的毒性。
结果显示，奥拉帕利将患有BRCA突变转移性胰腺癌患者PFS几乎增加了一倍（3.8 vs 7.4个月，P=0.0038）。奥拉帕利的1年、2年PFS率分别高于安慰剂组（34% vs 15%，22% vs 10%）。
二、前列腺癌：打开前列腺癌精准治疗之门
1. PROfound：奥拉帕利延长BRCA1/2或ATM基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌的PFS
PROfound研究是第一个生物标记物选择的前列腺癌前瞻性Ⅲ期临床研究。入组人群是经恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗耐药，拥有DNA同源重组修复（HRR）缺陷相关的基因突变（包括BRCA1/2、ATM、CDK12等）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。入组人群分为队列A和队列B：队列A的患者存在BRCA1/2、ATM突变，队列B的患者存在CDK12等其它HRR基因突变。两个队列的患者均按照2：1的比例随机分配到实验组（奥拉帕利300mgbid）和对照组（恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗）。
结果显示，主要研究终点——队列A中奥拉帕利组的中位rPFS（影像学无进展生存）较标准治疗组延长了一倍以上！为7.39 vs 3.55个月（P<0.0001），降低了66%的影像学进展和死亡风险（HR=0.34）。这意味着奥拉帕利为BRCA1/2或ATM突变患者带来了崭新的精准、高效方案。
大约25%诊断为CRPC的男性发生HRR基因突变，其中BRCA1/2和ATM占大多数。PROfound研究显示，对于新型内分泌治疗耐药的HRR突变（包括BRCA1/2、ATM及其他突变）mCRPC患者，使用奥拉帕利治疗可以带来统计学显著及临床有意义的rPFS的获益。除了rPFS，奥拉帕利还改善了ORR、疼痛进展时间，而且在有>80%患者交叉使用奥拉帕利情况下，仍可以展现出OS获益趋势（HR=0.64，P=0.0173）。
2.KEYLYNK-010：K药联合奥拉帕利治疗恩杂鲁胺或阿比特龙预处理的化疗耐药的去雄耐受性前列腺癌
一项1b/2期的KEYNOTE-365研究发现，PD1单抗K药+奥拉帕利对mCRPC具有良好的活性。患者的入组标准包括：经过多西他赛治疗（允许最多一种其他化疗药物），并使用过≤2第二代激素疗法。主要终点是安全性和PSA反应率，定义为PSA降低超过50%。结果显示， PSA总体反应率为12%，有可测量病灶患者的PSA反应率为14%，ORR为7%，DCR为29%（总人数）和32%（有可测量病灶）。综合反应率为15%。可测量病灶患者的PSA进展时间中位数为15周，中位rPFS为5个月，中位OS（总生存期）为14个月，6个月OS率为73%。
三、乳腺癌：为乳腺癌缔造全新治疗策略
1.治疗晚期乳腺癌
OlympiAD III期临床试验显示，奥拉帕利对比传统化疗能够显著改善胚系BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者预后。与化疗组相比奥拉帕利显著延长了患者的PFS，为7 vs 4.2个月，HR=0.58（P＜0.001），ORR分别为59.9% vs 28.8%。在既往无化疗的患者中，奥拉帕利的OS有获益（HR=0.51）。
2.新辅助治疗三阴乳癌
2019ESMO大会即将公布奥拉帕利单药新辅助治疗三阴乳腺癌的结果。在2019ASCO大会公布过奥拉帕利联合化疗新辅助的结果，是一项GeparOLA临床试验。患者被随机分为两组，分别接受紫杉醇+奥拉帕利（PwO组，n=65）或紫杉醇+卡铂（PwCb组，n=37），再序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。
结果显示，PwO组和PwCb组的pCR率分别为55.1%（90%CI为44.5%~65.3%）和48.6%（90%CI 34.3%~63.2%）。进一步的患者分层分析显示，PwO队列、＜40岁和HR+患者的pCR率明显更高，分别为76.2%（90%CI为56.3%-90.1%）和45.5%（90%CI 为20.0%-72.9%）。
3.奥拉帕利联合I药治疗gBRCA晚期乳腺癌有效率达63.3%
在MEDIOLA二期研究的另一队列中，用奥拉帕利+I药治疗gBRCA突变晚期乳腺癌患者。结果显示，总人群的中位OS为20.5个月，初治患者为21.3个月，既往接受过1线治疗为22.7个月，既往2线治疗患者为16.9个月。具体疗效见下表
总人群的ORR为63.3%，中位DOR为9.2个月，具体疗效见下表
四、卵巢癌：全方位玩转卵巢，联合PD1、靶向药再锦上添花
1. PAOLA-1：奥拉帕利+贝伐单抗一线维持，相比贝伐单药维持，疗效又提高一层
PAOLA-1是一个随机双盲3期试验，纳入初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，一线接受含铂化疗联合贝伐单抗治疗有效（达到部分缓解/完全缓解）后，随机接受PARP抑制剂奥拉帕利+贝伐单抗vs贝伐单抗单药进行一线维持治疗。
研究者评估的结果显示，与贝伐单抗单药相比，奥拉帕利+贝伐单抗可将患者的中位PFS（无进展生存期器）延长5.5个月（16.6 vs 22.1个月），使疾病进展和死亡风险降低41%（HR=0.59，P＜0.0001）。
该研究对tBRCA（体系）突变及HRD情况进行了亚组分析。在无tBRCA突变患者中，，同样可以获益。不过，有BRCA突变患者的获益还是要更为显著。
2. 谈SOLO系列研究，奥拉帕利单药玩转卵巢癌
SOLO-1研究是奥拉帕利获批卵巢癌一线维持疗法的证据，2019ASCO大会上更新的SOLO-1研究显示，在中国亚组人群中，安慰剂组（n=20）中位PFS为9.3个月，奥拉帕利组（n=44）中位PFS尚未成熟，可降低疾病进展风险54%，再次明确了奥拉帕利用于铂敏感一线维持治疗对中国卵巢癌患者的治疗益处。
随后公布的SOLO-2研究同样证实奥拉帕利作为铂敏感的复发患者的二线维持治疗可以带来比安慰剂更显著的PFS获益（19.1 vs 5.5个月）。
今年ASCO大会，SOLO-3研究结果公布让奥拉帕利的适用人群进一步扩展。数据显示，既往已经接受过二线以上疗法的BRCA突变的复发卵巢癌患者，使用奥拉帕利组单药治疗（n=151）相比单药化疗显著提高了ORR（72.2% vs 51.4%），显著延长了PFS（13.4 vs 9.2个月）。SOLO-3研究的重磅意义在于证明了奥拉帕利是首个能够为多次复发卵巢癌患者带来比化疗更大获益的药物。
3.MEDIOLA：奥拉帕利+Durvalumab治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率达71.9%
MEDIOLA是使用Olaparib+Durvalumab治疗多瘤种的basket研究。在针对卵巢癌患者的亚组研究中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药（Durvalumab，Imfinzi）治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。
接受治疗方案：奥拉帕利300mg，bid，4周后序贯奥拉帕利300mgbid+durvalumab1500mgIVq4w，直至病情进展。
结果显示，共32例患者可评估疗效。28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。
4.奥拉帕利+Durvalumab治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率达71.9%
MEDIOLA研究的卵巢癌队列中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。
结果显示，共32例患者可评估疗效。28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。
五、小细胞肺癌：高效是重点
老药新组合获佳绩！奥拉帕利+替莫唑胺治疗复发SCLC，41.7%！
替莫唑胺是用于脑转移的有效药物，适用于易发生脑转移的SCLC患者。加上以DNA修复阻碍相关的PARP抑制剂奥拉帕利，新颖组合竟获得了不错的疗效，后线有效率高达41.7%！口服方案，值得患者尝试！
奥拉帕利也正在开展小细胞肺癌的维持治疗，期待数据公布。
目前，我司也对接了parp抑制剂用于小细胞肺癌的维持治疗的临床研究，入组和用药均为免费，有意参加的可在文末扫码咨询管理员及进群填表报名。
六、其他癌种
1.奥拉帕尼+I药治疗晚期妇瘤
在一项I期研究中，招募了26例晚期妇瘤患者（卵巢癌、三阴乳癌、宫颈癌、子宫癌），分别分组至I药+奥拉帕尼组（D+O）和I药+西地尼布组（D+C）。西地尼布是一种抗血管类药物。结果显示，I药+奥拉帕尼组的ORR为17%，DCR为83%。在具有BRCA胚系突变的HER2阴性乳癌中，ORR可达63%。I药+西地尼布的ORR为50%，DCR为75%。疗效与PD-L1表达水平无关。
2.奥拉帕利治疗胚系BRCA突变的子宫内膜癌案例
患者为42岁女性，确诊为子宫内膜样腺癌，既往有BRCA2胚系突变，复发时表现为阴道出血。患者先用立体定向放疗（SRS）治疗，两年后进展，行部分切除术。患者随后接受紫杉醇+卡铂化疗5个周期，再行NGS发现BRCA2胚系、体系都突变。化疗后用阿那曲唑进行维持治疗。再次复发时，患者用卡铂+吉西他滨治疗4周期，由于存在BRCA突变，经医生讨论，决定给予PARP抑制剂治疗。于是患者口服奥拉帕利300mg，每日两次。10个月后MRI显示子宫附件肿块明显减小，患者继续口服奥拉帕利，至今已经达到15个月以上的疾病稳定。