NEJM：帕博利珠单抗，三阴性乳腺癌的新希望？ | 乳腺癌资讯
乳腺癌资讯第47期，大家日思夜想的三阴性乳腺癌治疗进展来啦！
本期提要
帕博利珠单抗提高三阴性乳腺癌病理完全缓解率
两种方案化疗三阴性乳腺癌反应旗鼓相当
阿替利珠单抗不影响三阴性乳腺癌患者日常生活
01
帕博利珠单抗提高三阴性乳腺癌病理完全缓解率
帕博利珠单抗（pembrolizumab）单独使用已经被证明对早期三阴性乳腺癌患者安全有效，最近的研究则进一步探索了帕博利珠单抗与新辅助化疗两者强强联合在高危早期三阴性乳腺癌患者中的效果，发现患者的病理完全缓解（pCR）率明显提高。研究发表于《New England Journal of Medicine》杂志。
图1 研究发表于《New England Journal of Medicine》
这项3期临床KEYNOTE-522试验（NCT03036488）纳入了来自21个国家181个中心的1174名II-III期初治三阴性乳腺癌患者，其中784名患者接受帕博利珠单抗+新辅助化疗，390名患者接受安慰剂+新辅助化疗，化疗方案包括的紫杉醇+卡铂和阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。 患者在术后继续接受了最多9个周期帕博利珠单抗或安慰剂治疗。
第一次中期分析的结果显示，在首批随机化的602名患者中，帕博利珠组患者的pCR率为64.8%，而对照组仅为51.2%，两组之间的差异达13.6%（95%CI 5.4%-21.8%; p<0.001）。 在各种pCR评估标准之下的结果一致。
图2 各类患者大多能从帕博利珠单抗治疗中获益
中位随访15.5个月之后的结果显示，1167名患者已接受第一次新辅助治疗，1095名患者已接受第二次新辅助治疗，1138例患者已接受手术治疗，861例患者已接受辅助治疗，两组患者的中位治疗持续时间分别为51.5周和54.1周。
帕博利珠单抗组784名患者中有7.4%进展为无法彻底手术、局部或与远处复发、出现第二肿瘤或死亡，但这一比例在对照组中可达11.8%；两组患者无上述事件的18个月生存率分别为91.3%和85.3%，帕博利珠单抗组出现事件的风险相对较低（HR 0.63, 95%CI 0.43-0.93）。
图3 帕博利珠组出现事件的风险相对较低
安全性方面，帕博利珠单抗组治疗相关3级或以上不良事件的发生率为78.0％，对照组中为73.0％；两组中分别出现3例和1例患者死亡，死因分别为肺栓塞、败血症和多器官功能障碍、肺炎以及感染性休克。
★小结
研究人员指出，早期高危乳腺癌患者可能会出现早期复发，仍面对较高的死亡风险。新辅助化疗是这些患者首选的治疗方案，有望给患者带来手术的机会并提高保乳的可能性，延长患者的生存。而此次研究证明早期三阴性乳腺癌患者使用帕博利珠单抗联合新辅助化疗可以进一步提高pCR率，为患者带来了更多希望。
02
两种方案化疗三阴性乳腺癌反应旗鼓相当
铂类化疗被证明对携带BRCA突变的三阴性乳腺癌患者有效，但尚不清楚铂类化疗对于携带BRCA突变的雌激素受体阳性患者的效果。 最近的研究分析了两种不同的化疗方案对于携带BRCA突变的乳腺癌患者的疗效，发现两者的pCR率旗鼓相当，安全性也不分伯仲。研究发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志上。
图4 研究发表于《Journal of Clinical Oncology》
这项2期临床INFORM/TBCRC 031试验（NCT01670500）纳入了118名携带BRCA突变、HER2阴性的I-III期乳腺癌患者，随机接受单用顺铂（CDDP） 或阿霉素+环磷酰胺（AC）的治疗。 177名被纳入分析的患者的平均年龄为42岁，其中69%携带BRCA1突变，30%携带BRCA2突变，2%的患者携带两种突变； I期患者占19%，II期患者占63%，III期患者占18%； 45%的患者研究开始时发现肿瘤累及淋巴结，70%的患者为三阴性乳腺癌。
图5 研究最终分析了177名患者
结果发现，CDDP组患者的pCR率为18%，AC组为26%，但两组之间没有显著差异（RR 0.70, 90%CI 0.39-1.2）。 在三阴性乳腺癌患者（RR 0.79, 90% 0.42-1.5）以及ER+/HER2-乳腺癌患者（RR 0.30, 90%CI 0.05-1.7）中，两种化疗方案的效果也没有出现显著不同。
不过，对于40岁以下的患者、肿瘤较大、淋巴结受累、ER/PR表达较高、组织学等级较低或淋巴细胞浸润较少的患者，似乎更可能在阿霉素+环磷酰胺化疗后获得病理缓解。
两组患者残留癌症负担评分达到0或1（RCB 0/1）的比例分别为33%和46%，同样没有发现显著差异（RR 0.73, 90%CI 0.50-1.1）。 在三阴性乳腺癌患者（RR 0.79, 90% 0.42-1.5）中，两种化疗方案患者的RCB 0/1比例分别为36%和47%； 在ER+/HER2-乳腺癌患者中的比例分别为25%和42%。 无法评价的患者被认为RCB>1。
图 6 两种方案的效果相当
图7 对特定患者两种方案的效果似乎有差异
★小结
在携带BRCA突变的HER2阴性以及三阴性乳腺癌患者中，两种化疗方案的效果和毒性反应基本一致，临床上需要结合患者的合并症以及毒性反应预期选择化疗方案。研究人员指出，目前已经有小规模研究纳入了20名BRCA突变乳腺癌患者，其中15名为三阴性乳腺癌患者，发现单用PARP抑制剂能让pCR率达到53%。因此，未来的研究可能需要比较新辅助化疗和PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌患者中的疗效。
03
阿替利珠单抗不影响三阴性乳腺癌患者日常生活
转移性三阴性乳腺癌难以彻底治愈，除了治疗疾病本身之外，还需要注意患者在治疗期间的健康相关生活质量（HRQoL），关注患者的日常生活功能。IMpassion130试验的结果已经证明了阿替利珠单抗（atezolizumab）+ 白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）能够改善患者的无进展生存期，此次的分析则指出这一方案在治疗的同时能够保证患者的生活质量。研究发表在《Annal of Oncology》杂志上。
图8 研究发表于《Annal of Oncology》
这项3期临床IMpassion130试验（NCT02425891）纳入了902名没有接受过其他治疗的转移性/局部进展不可切除的三阴性乳腺癌患者，分别有451人接受了阿替利珠单抗+ 白蛋白结合型紫杉醇治疗或安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗，两组免疫细胞PD-L1阳性患者的人数分别为185人和184人。 使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLC-C30）和其中乳腺癌模块问卷（QLQ-BR23）评估患者生活质量和日常生活功能。
结果发现，患者在研究开始时的问卷完成率分别为82%和89%，在随访期间一直保持在80%以上。 在PD-L1阳性患者中，基线HRQoL评分（67.5 vs 65.0）、生理功能（82.8 vs 79.4）和社会角色功能（73.7 vs 71.7）具有可比性，从治疗开始到结束没有发现患者的评分出现具有临床意义的、大于10分的变化。
分析显示，治疗后患者的HRQoL在两个治疗组之间没有显著差异（HR 0.94, 95%CI 0.69-1.28），生理功能（HR 1.02, 95% CI 0.76-1.37）和社会角色功能（HR 1.02, 95% CI 0.76-1.37）也没有差异。 两组患者疲劳、腹泻、恶心/呕吐等症状也没有差异。 在意向性治疗分析中的结果与之类似。
图9 两种治疗患者的健康相关生活质量没有显著差异
图10 治疗期间生活质量评分没有出现临床显著的下降
★小结
研究人员指出，三阴性乳腺癌患者需要更容易耐受的治疗选择，此次研究的结果有助于患者进行护理和治疗的选择。阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇的治疗方案能够在延长患者生存预后的同时，让患者的生活质量和功能保持在治疗开始时的水平。该患者报告结果让这一治疗方案在转移性三阴性乳腺癌患者中的性价比进一步提高。
参考文献
[1] Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810–821. doi:10.1056/NEJMoa1910549.
[2] Tung N, Arun B, Hacker MR, et al. TBCRC 031: Randomized Phase II Study of Neoadjuvant Cisplatin Versus Doxorubicin-Cyclophosphamide in Germline BRCA Carriers With HER2-Negative Breast Cancer (the INFORM trial) [published online ahead of print, 2020 Feb 25]. J Clin Oncol. 2020;JCO1903292. doi:10.1200/JCO.19.03292.
[3] Adams S, Diéras V, Barrios CH, et al. Patient-reported outcomes from the phase III IMpassion130 trial of atezolizumab plus nab-paclitaxel in metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. Published online first Feb 20 2020. doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.003.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：鲸鱼
责任编辑：Sharon
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