ACS Catal.：钳型锰络合物催化腈类化合物的水解、α-氘代以及α-氘代酰胺的合成

酰胺骨架是组成生物活性分子、高分子以及药物分子的基本单元，酰胺类化合物的合成一直是有机合成方法学的研究热点。在有机合成领域，腈类化合物是一类重要的有机合成子，基于腈类化合物可完成许多重要的转化。例如，腈类化合物的水解可以原子经济性地得到一级酰胺类产物。腈类化合物水解的传统反应条件一般较为苛刻，例如强的和当量的酸或碱的条件。由于强酸或者碱的存在，反应结束之后，酰胺类产物往往会进一步水解为羧酸类化合物。此外，此类反应的官能团容忍性较差。过去几年，在过渡金属Ru、Rh、Au、Pt、Pd、Co和Ni以及部分路易斯酸催化剂组成的催化条件下，可以在温和的条件下对氰基进行水解。目前，腈类化合物水解为酰胺化合物虽然已经取得了很大的进步，但是腈类化合物水解为α-氘代酰胺类化合物的方法还未曾报道。

最近，基于钳型金属络合物发展的绿色可持续的合成转化得到了很多关注。近期的研究表明，脱芳构吡啶基的钳型金属络合物可以实现含有双键和三键化合物的新型转化方式。在这一领域，以色列魏茨曼科学研究所的David Milstein课题组发展了钳型铼和锰配合物催化腈类化合物与迈克尔受体的加成反应，以及氧杂-和氮杂-迈克尔加成反应。其中，腈与络合物形成的碳碳键和金属氮键，作者将称其之为“模板催化”，起到了主要的催化作用。此外，Otten课题组基于钳型钌络合物发展了腈类化合物的氧杂-迈克尔加成反应以及水解反应（Scheme 1a）。

近年来，廉价金属（如 Fe、Co、Ni、Mn）催化的反应受到了相当多的关注。与贵金属相比，这些廉价金属价格低廉、毒性较低，因此更适合用于有机合成。2016年，Milstein课题组报道了第一例钳型锰络合物催化醇和胺脱氢偶联生成醛亚胺的反应。作为此课题组廉价金属催化有机转化研究的子课题，Milstein课题组最近实现了钳型锰络合物催化腈类化合物的水解反应；此外，在他们的研究中，以氘水作为氘源，α-氘代腈和α-氘代酰胺通过该反应也可以简单地合成（Scheme 1b）。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c01748）。

（来源：ACS Catal.）

作者以苄基腈1a（1.0 mmol）在水（5.0 mmol）条件下的水解反应为模型反应进行了研究（Table 1）。作者发现，当使用1 mol%的锰PNP络合物Mn-1作为脱芳构化的催化剂、叔丁醇作为溶剂进行反应时，反应以99%的GC产率获得了目标产物2a（分离产率97%，entry 1）。此外，作者对其它类型的锰催化剂进行了研究，结果显示Mn-1催化剂展示了最高的效率。最后作者还对溶剂温度等条件进行了优化。

（来源：ACS Catal.）

在最优的反应条件下，作者对水解反应的底物适用性进行了研究。对于含有吡啶、卤素以及硝基等基团的腈类底物，反应都有很好的底物适用性。除了苄基腈类底物，作者还研究了芳基腈类底物的适用性，其同样能以高收率得到目标化合物（Table 2）。

（来源：ACS Catal.）

对此类反应进一步的研究表明，当采用甲苯作为溶剂、重水作为氘源时，可以得到α-氘代的腈类化合物。此类氘代反应在中性的条件下可以得到满意的氘代率（Table 3）。

（来源：ACS Catal.）

此外，作者对烷基腈类化合物1g进行了水解反应的研究，作者发现，反应结束之后可以得到α-氘代的酰胺类化合物4（Scheme 2）。

（来源：ACS Catal.）

最后，作者对反应机理进行了研究。首先，以苯甲腈为底物可以分离出中间体Mn-5。以苄基腈作为底物可以分离出中间体Mn-6。值得注意的是，此两类中间体都是氰基和金属络合物同时形成了碳碳键和氮金属键。最后，作者以中间体Mn-6作为反应的催化剂也可以完成此类反应的进行，证明了中间体Mn-6为反应的活性物种（Scheme 3）。

（来源：ACS Catal.）

总结：以色列魏茨曼科学研究所的David Milstein课题组实现了钳型锰络合物催化腈类化合物的水解反应。此外，作者发现，以氘水作为氘源，可以将简单的腈类底物转化为α-氘代腈和α-氘代酰胺类化合物。