遗传性耳聋治疗新突破，基因疗法迎来曙光
根据WHO的数据，目前全世界约有5亿人患有听力损失。遗传变异约导致了一半的先天性和早发性耳聋病例，超过120个基因与人类的非综合征性听力损失有关。尽管人们对听觉系统生理学的认识已经取得了巨大的进展，但目前的治疗方案仍主要局限于扩声和人工耳蜗，还没有针对人类听力损失的生物治疗方法。目前，针对各种类型听力损失的基因、细胞和药物疗法正在大力开发中。
近期，来自特拉维夫大学的研究人员报告了一种将基因递送到内耳细胞中“取代”遗传缺陷，从而治疗遗传性耳聋的创新基因疗法。研究显示，新疗法有效恢复耳聋模型小鼠退化的听力，科学家们相信，这种疗法可能会成为治疗儿童出生时因基因突变导致耳聋的一个突破。相关研究成果于12月22日发表在EMBO Molecular Medicine杂志上。
来源：EMBO Molecular Medicine
领导该研究的Karen Avraham 教授说：“我们重点研究了SYNE4（Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Family Member 4）基因突变引起的遗传性耳聋，这是我们实验室几年前在两个以色列家庭中发现的一种罕见耳聋，之后在土耳其和英国也发现了这种耳聋。从父母双方遗传缺陷基因的孩子出生时听力正常，但在儿童时期逐渐丧失听力。这种突变导致内耳耳蜗内毛细胞的细胞核错误定位。毛细胞是声波感受器，对听力至关重要，这种缺陷会导致毛细胞退化并最终死亡。”
由于人类和小鼠的听觉系统在结构、功能甚至基因表达上都非常相似，因此小鼠是基础和转化听觉研究的优秀模型。编码nesprin-4蛋白（一种核骨架和细胞骨架复合物连接子成员）的SYNE4突变可导致DFNB76人类耳聋。Syne4缺陷小鼠也表现出类似的表型。在Syne4基因敲除小鼠（Syne4−/−）中，外毛细胞（outer hair cells, OHC）的细胞核失去其基础位置并退化。
内耳解剖示意图（A）和实验时间线（B）。（来源：EMBO Molecular Medicine）
在这项研究中，Syne4−/−小鼠被用作DFNB76隐性耳聋的模型。研究人员使用了一种新开发的合成腺相关病毒 AAV9-PHP.B 将Syne4编码序列递送到新生Syne4-/-小鼠的内耳，并释放其基因载荷，以修复毛细胞中的基因缺陷，使它们能够正常发育并发挥功能。
实验结果显示， OHC形态学和存活率几乎完全恢复。此外，研究人员还观察到听性脑干反应 (auditory brainstem responses , ABR) 改善，畸变产物耳声发射 (distortion product otoacoustic emission, DPOAE) 恢复（下图）。
来源：EMBO Molecular Medicine
实验还证明内耳的功能恢复，足以驱动依赖于中枢神经系统对听觉线索处理的复杂行为反应（下图）。
安全性方面，研究显示，病毒转导和Syne4过度表达被证明与长期耳毒性或前庭毒性无关。
虽然这些结果临床转化的可行性尚不清楚，治疗的持久性和应用于人类的干预时间窗仍存在不确定性，但这项研究的结果表明，DFNB76人类耳聋的基因治疗是一个有希望的发展方向。目前，科学家们正在开发类似的疗法来治疗其他突变导致的耳聋。
约翰霍普金斯医学院的Wade Chien教授评论说：“这是一项重要的研究，它表明内耳基因治疗可以被有效地应用于DFNB76耳聋小鼠模型，以挽救听力。听力恢复的程度令人印象深刻。这项研究表明基因疗法治疗耳聋具有巨大潜力。”
不过，值得一提的是，如前文所述，目前有超过120个基因与人类非综合征性听力损失有关。虽然某些变异在某些人群中普遍存在，如德系犹太人中的GJB2 167delT和摩洛哥犹太人中的TMC1 p.Ser647Phe，但许多耳聋基因只影响少数家族，这引起了人们对开发针对这些耳聋类型个性化治疗的合理性和可行性的担忧。然而，总的来说，罕见变异还是占耳聋患者的很大比例，为了更广泛地满足听力损失患者的需求，针对不太普遍的变体提供治疗方案也是需要的。虽然在罕见疾病的治疗上存在着一个转化缺口，但研究人员认为，鉴于该研究中观察到的听力恢复程度，SYNE4人类耳聋的基因疗法不仅是可行的，而且是势在必行。
参考资料：
1# Scientists develop new gene therapy for deafness （来源：Medical press）
2# Shahar Taiber et al, Neonatal AAV gene therapy rescues hearing in a mouse model of SYNE4 deafness, EMBO Molecular Medicine (2020). DOI: 10.15252/emmm.202013259
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