MET高表达患者无进展生存期翻三倍！EGFR突变型NSCLC双靶向联合方案：厄洛替尼+Emibetuzumab
约有1%-10%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR突变，一般使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行一线治疗。但是平均治疗1年后，几乎所有的患者都会出现耐药。
对EGFR TKI耐药患者中约有一半是由于出现了T790M突变，另一半的患者是由于其他机制出现的耐药，如MET原癌基因增殖或畸变活化了c-MET通路。
c-MET可能是NSCLC患者新的治疗靶点。一方面，c-MET是能引起肺癌的驱动突变；另一方面，c-MET能引起EGFR突变NSCLC患者对EGFR TKI耐药。约有2%-3%的患者存在c-MET驱动突变。
这些发现支持了在非小细胞肺癌中，EGFR和MET信号通路之间的密切相互作用，提示MET靶向抑制剂和EGFR TKIs联合治疗对非小细胞肺癌可能是有益的。
MET/HGF（肝细胞生长因子）通路调节细胞增殖，在多种肿瘤中可观察到通路失调。Emibetuzumab（LY2875358）是抑制HGF依赖及非HGF依赖MET信号通路的双价抗体。
代号：LY2875358
通用名：Emibetuzumab
靶点：MET
厂家：礼来
Emibetuzumab阻止HGF与MET结合从而抑制MET配体依赖性激活。Emibetuzumab还可以触发MET受体内化从而降低膜MET表达，同样会抑制MET信号配体依赖性激活。
在临床前EGFR突变的非小细胞肺癌异种移植模型中，Emibetuzumab与不同的EGFR TKIs联合治疗时，可观察到抗肿瘤活性。
在第一阶段的研究中，当作为单一药物或与厄洛替尼联合使用时，Emibetuzumab被证明是安全的和可耐受的，没有观察到任何剂量限制毒性。
在本次试验中，研究人员比较了厄洛替尼联合或不联合Emibetuzumab一线治疗EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者的安全性与有效性。
这是一项多中心、随机、对照、开放标签、Ⅱ期的研究。所有患者随机分组，分别接受Emibetuzuma（每28天的第1天和第15天静脉滴注一次，每次750mg，持续1.5小时）+厄洛替尼（每次150mg，每日一次）或厄洛替尼单药治疗。
本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要观察终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持续反应时间（DOR）。
两组患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的人群特征为：<65岁患者占54.9% VS 52.9%；女性患者占60.6% VS 58.6%；组织学类型为腺癌（88.7% VS 91.4%）、鳞癌（2.8% VS 4.3%）或其他（5.6% VS 4.3%）；ECOG评分为0（38% VS 37.1%）或1（57.7% VS 57.1%）或2（4.2% VS 5.7%）；东亚患者占38% VS 37.1%；从不吸烟患者占56.3% VS 50%，以前吸烟患者占36.6% VS 43.3%，现在吸烟患者占7% VS 5.7%；EGFR突变情况为外显子19缺失突变（50.7% VS 57.1%）、外显子21 L858R突变（36.6% VS 28.6%）或其他（12.7% VS 17.3%）；≥60%的细胞MET表达>2+的患者占59.2% VS 60%，<60%的细胞MET表达>2+的患者占29.6% VS 30%，无法确定的患者占11.3% VS 10%。
蛋白过表达可以使用IHC检测，依据两种条件判断是否为阳性。
①H-评分，根据样本染色强度（0-4）和阳性肿瘤细胞所占细胞总数的比例（0-100%），只要H-评分大于200则为阳性。
②将肿瘤细胞分为MET高表达和低表达两类，3+（≥50%的肿瘤细胞呈强阳性），2+（≥50%肿瘤细胞呈阳性/弱阳性且＜50%肿瘤细胞呈强阳性），1+（≥50%的肿瘤细胞呈弱阳性且阳性细胞数＜50%），0（无染色或任何强度的肿瘤细胞数均＜50%），2+或3+被定义为高表达。
试验结果表明，两组患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的中位PFS为9.3个月 VS 9.5个月。
两组患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的中位OS为34.3个月 VS 25.4个月。
两组患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的ORR为84.5% VS 65.7%，CR为4.2% VS 1.4%，DCR为100% VS 98.6%，中位DOR为9.5个月 VS 11.1个月。
研究人员进行了一项预先计划的事后分析，结果表明，在EGFR突变患者中，MET表达与PFS获益之间存在相关性。
在MET高表达（至少90%的肿瘤细胞存在MET表达为3+）的患者中，接受厄洛替尼联合Emibetuzumab治疗，出现了有临床意义的改善。
两组患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的中位PFS为17.2个月 VS 5.4个月。
两组患者的中位OS为NA（not available未获得） VS 20.6个月。
Emibetuzuma+厄洛替尼组患者最常见的不良反应有：甲沟炎（35.2%）、皮疹（26.8%）、脱发（21.1%）、腹泻（19.7%）、瘙痒（16.9%）、疲劳（16.9%）、皮肤干燥（15.5%）、口腔黏膜炎（15.5%）、恶心（14.1%）、周围性水肿（11.3%）、食欲下降（9.9%）、肌肉痉挛（9.9%）、丙氨酸转氨酶增加（7%）、结膜炎（5.6%）。
Emibetuzuma+厄洛替尼组患者最常见的3级及以上不良反应有：皮疹（7%）、甲沟炎（4.2%）、丙氨酸转氨酶增加（4.2%）、脱发（1.4%）、恶心（1.4%）、食欲下降（1.4%）。
综上所述，Emibetuzumab联合厄洛替尼的耐受性良好，安全性与厄洛替尼单药治疗相似。
探索性分析证实，MET高表达成为厄洛替尼治疗的不良预后标志，MET高表达患者接受Emibetuzumab联合厄洛替尼治疗方案则获得了有临床意义的疗效改善。
参考资料：
https://www.jto.org
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