激活免疫，战胜癌症：KEYTRUDA（肺癌下篇）
笑对人生 照亮黑暗
本文为《激活免疫 战胜癌症：KEYTRUDA（肺癌上篇）》的下篇。
单用一线治疗转移性非小细胞肺癌
①KEYNOTE-042
(NCT02220894)
临床数据
这是一项随机、多中心、非盲、对照试验，患者按照肿瘤PD-L1表达(PD-L1表达TPS 50% VS PD-L1表达TPS=1-49%)分为两组，每组再随机分为K药组和化疗组，K药组每3周静脉注射K药 200 mg，化疗组由研究人员选择下列含铂化疗方案：
1. 培美曲塞500 mg/m2 / 3周，卡铂AUC 5 - 6mg /mL/min / 3周，最长6个周期，之后对于非鳞状组织的患者，每3周可选择培美曲塞500 mg/m2维持。
2. 紫杉醇200 mg/m2 / 3周，卡铂AUC 5 - 6 mg/mL/min / 3周，最多6个周期，之后对于非鳞状组织的患者，每3周可选择培美曲塞500 mg/m2维持。
本次试验主要疗效观察指标为OS。次要观察指标为PFS和ORR。
研究人群特征为:中位年龄63岁，45%年龄65岁以上，男性71%，白人占64%，亚洲人占30%，黑人占2%。19%是西班牙裔或拉丁裔。69%ECOG评分为1，39%为鳞状组织，61%为非鳞状组织。87%的患者为M1疾病，13%的患者为IIIA期(2%)或IIIB期(11%)，5%的患者接受了脑转移治疗。47%的患者有肿瘤LD-L1表达TPS ≥50%的非小细胞肺癌，53%的患者有肿瘤LD-L1表达TPS为 1~49%的非小细胞肺癌。
试验结果表明，在TPS≥1%的患者中，两组患者（K药组 VS 化疗组）的OS为16.7个月 VS 12.1个月，PFS为5.4个月 VS 6.5个月，ORR为27% VS 27%，CP为0.5% VS 0.5%，PR为27% VS 26%，DOR≥12个月的比例为47% VS 16%，DOR≥18个月的比例为26% VS 6%。
在TPS≥50%的患者中，两组患者（K药组 VS 化疗组）的OS为20个月 VS 12.2个月，PFS为7.1个月 VS 6.4个月，ORR为39% VS 32%，CP为0.7% VS 0.3%，PR为39% VS 32%，DOR≥12个月的比例为42% VS 17%，DOR≥18个月的比例为25% VS 5%。
②KEYNOTE-024
(NCT02142738)
临床数据
这是一项随机、多中心、开放标签、对照的试验，本研究设计与KEYNOTE-042相似，但只有肿瘤LD-L1表达TPS≥50%的患者入选该试验。患者随机分为K药组和化疗组，K药组每3周静脉注射K药 200 mg，化疗组由研究者选择下列含铂化疗方案：
1. 培美曲塞500 mg/m2 / 3周，卡铂AUC 5 - 6mg /mL/min / 3周，持续4 - 6个周期。之后对于非鳞状组织患者，可选择培美曲塞500 mg/m2 / 3周维持。
2. 培美曲塞500 mg/m2 / 3周，顺铂75 mg/m2 / 3周，持续4 - 6个周期。之后对于非鳞状组织患者，可选择培美曲塞500 mg/m2 / 3周维持。
3. 吉西他滨1250 mg/m2(每3周的第1天和第8天)，顺铂75 mg/m2(每3周)，持续4 - 6个周期。
4. 吉西他滨1250 mg/m2 / 3周(每3周的第1天和第8天)，卡铂AUC 5至6mg /mL/min(每3周)，持续4 - 6个周期。
5. 紫杉醇200 mg/m2 / 3周，卡铂AUC 5 - 6mg /mL/min / 3周，持续4 - 6个周期，之后对于非鳞状组织患者，可选培美曲塞维持。
本次试验主要疗效评价指标为PFS，次要观察指标为 OS和ORR。
研究人群特征为：中位年龄65岁，54%年龄65岁以上，男性61%，82%的白人和15%的亚洲人，65%ECOG评分为1，鳞状细胞瘤占18%，非鳞状细胞瘤占82%，有脑转移史占9%。66名化疗组患者在病情进展时接受了K药治疗。
实验结果表明，两组患者的PFS为10.3个月 VS 6.0个月，OS为30个月 VS 14.2个月，ORR为45% VS 28%，CP为4% VS 1%，PR为41% VS 27%，DOR为NR VS 6.3个月。
不良反应
K药组常见的不良反应有：疲劳（25%）、食欲下降（17%）、呼吸困难（17%）、咳嗽（16%）、皮疹（15%）、便秘（12%）、腹泻（12%）、恶心（12%）、甲状腺功能减退（12%）、肺炎（12%）、发热（10%）、体重减轻（10%）。
K药组常见的3~4级不良反应有：肺炎（7%）、疲劳（3.1%）、呼吸困难（2%）、食欲下降（1.7%）、皮疹（1.3%）……
K药组最常见的实验室数据异常有：高血糖（52%）、贫血（43%）、ALT升高（33%）、低蛋白血症（33%）、AST升高（31%）、低钠血症（31%）、淋巴细胞减少（30%）……
K药组最常见的3~4级实验室异常数据有：低钠血症（9%）、淋巴细胞减少（7%）、ALT升高（4.8%）、高血糖（4.7%）、贫血（4.4%）、AST升高（3.6%）、高钾血症（3.0%）……
以前治疗过的非小细胞肺癌
KEYNOTE-010
(NCT01905657)
临床数据
这是一项随机、多中心、开放标签、对照试验，患者按照肿瘤PD-L1表达(PD-L1表达TPS≥50% VS PD-L1表达TPS=1-49%)分为两组，每组各采取3种治疗方案：
每3周静脉注射K药 2 mg/kg
每3周静脉注射K药 10 mg/kg
每3周静脉注射多西他赛75 mg/m2
本次试验主要疗效观察指标为OS和PFS，次要观察指标是ORR和反应持续时间DOR。
研究人群特征为:中位年龄63岁，42%年龄65岁以上，男性61%，72%是白人，21%是亚洲人，66%ECOG评分为1，43%具有高PD-L1肿瘤表达，鳞状细胞癌占21%，非鳞状细胞癌占70%，混合、其他或未知组织学占8%，91%转移性(M1)疾病，15%有脑转移病史。8%EGFR和1%ALK基因组畸变。
试验结果表明，PD-L1表达TPS≥50%组，分别采用3种方案的患者的OS为14.9个月 VS17.3 VS 8.2个月，PFS为5.2个月 VS 5.2 VS 4.1个月，ORR为30% VS 29% VS 8%，DOR为NR VS NR VS 8.1个月。
PD-L1表达TPS≥1%组，分别采用3种方案的患者的OS为10.4 VS 12.7个月 VS 8.5个月，PFS为3.9个月 VS 4.0 VS 4.0个月，ORR为18% VS 19% VS 9%，DOR为NR VS NR VS 6.2个月。
不良反应
K药组常见不良反应有：食欲下降（25%）、呼吸困难（23%）、恶心（20%）、咳嗽（19%）、皮疹（17%）、便秘（15%）、呕吐（13%）、皮肤瘙痒（11%）、关节痛（11%）、背痛（11%）。
K药组常见的3~4级不良反应有：呼吸困难（3.7%）、食欲下降（1.5%）、背痛（1.5%）、恶心（1.3%）、关节痛（1%）、呕吐（0.9%）、便秘（0.6%）、咳嗽（0.6%）、皮疹（0.4%）。
K药组最常见的实验室异常数据有：低钠血症（32%）、碱性磷酸酶增加（28%）、AST升高（26%）、ALT升高（22%）。
K药组最常见的3~4级实验室异常数据有：低钠血症（8%）、碱性磷酸酶升高（3%）、ALT升高（2.7%）、AST升高（1.6%）。
警告及注意事项
免疫介导性肺炎
免疫介导性结肠炎
免疫介导性肝炎，或肝毒性(联合阿西替尼)
免疫介导性内分泌病变
免疫介导性肾炎和肾功能不全
免疫介导性皮肤不良反应
其他免疫介导的不良反应
输注相关反应
异基因造血干细胞移植的并发症
当K药加入沙利度胺类似物和地塞米松增加了多发性骨髓瘤患者的死亡率
胚胎毒性
小结
综上，目前K药获批肺癌四项临床数据包括：
1. K药联合培美曲塞和含铂化疗治疗转移性非鳞状细胞肺癌的一线治疗。
2. K药联合卡铂和紫杉醇或紫杉醇结合蛋白化疗一线治疗转移性鳞癌。
3. 单用一线治疗转移性非小细胞肺癌。
4. 以前治疗过的非小细胞肺癌。
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