【综述】腺样囊性癌（节译）

《Advances in Otorhinolaryngology》杂志2020年8月刊载[84:197-209.]意大利 University of Insubria的Paolo Castelnuovo, Mario Turri-Zanoni撰写的综述《腺样囊腺癌Adenoid Cystic Carcinoma》(doi: 10.1159/000457939. ) 。

鼻窦腺样囊性癌是一种罕见的恶性肿瘤，其特征是隐伏的生长模式（ insidious growth pattern）和神经周围沿大神经和小神经扩散（ perineural spread along major and minor nerves）的趋势，导致颅底侵犯和颅内扩展。因此，许多患者表现为疾病晚期，累及关键结构，使治疗变得困难，并可能与高的并发症发生率相关。手术是原发肿瘤治疗的主要手段。在可行的情况下，完全切除且切缘阴性的肿瘤（ Complete resection of the tumor with negative margins）与较好的生存结果相关。然而，如果肿瘤广泛累及重要器官(如颈动脉、海绵窦、视神经、Meckel腔)，或根治性手术会严重影响患者的生存质量，则可采用保留肿瘤功能的次全切除手术，再辅以放射治疗。手术的作用仅限于对不能切除的病变进行活检，这些病变更适合非手术治疗(例如，专门的放化疗exclusive chemoradiation)。考虑到阴性切缘的困难及粘膜下及神经周播散的倾向，强烈建议进行辅助放疗。最近，使用质子或碳离子的重粒子放射治疗作为改善局部控制的一种有前途的治疗方法出现。局部失效(60%)和远处转移(40%)是常见的，甚至可以发生在最佳的（ definitive）治疗后几十年。5年总体生存率为55到 70%，超过其他鼻窦恶性肿瘤，但在10年显著下降(40%)，20年进一步下降(15%)。因此，至少15年的，甚至可能终生的长期随访是必须的。

流行病学

鼻窦腺样囊性癌（Sinonasal adenoid cystic carcinoma，ACC）发生于鼻腔及副鼻窦的小唾液腺（minor salivary glands）。就唾液腺癌而言，它仅占所有部位恶性肿瘤的10%，但却是小唾液腺最常见的肿瘤，约占患者的60%。鼻窦（The sinonasal tract）是ACC的第二常见部位(26.8%)，仅次于口腔(70.1%)。在鼻窦癌中，ACC是最常见的唾液腺肿瘤，占鼻窦癌的5 - 15%。上颌窦是最常见受累部位(60%)，其次是鼻腔(20 - 30%)、筛窦(10%)和蝶窦(4-5%)，而其他部位则极为罕见。由于该病的罕见性，在文献中通常很难推断出单个鼻窦亚区的具体数据;此外，鼻窦和鼻咽部(sinonasal and nasopharyngeal)ACC常被放在一起讨论，这导致了异质性和混淆性的结果。

尚未认识到ACC发病机制的具体因素。不同出版系列的男女比例存在差异；两种性别的发病率大致相同，女性的发病率略高。发病率高峰在50岁到60岁之间。然而，鼻窦ACC可以出现在任何年龄，其发生在年轻成年人中比较常见。它主要发生在白种人（Caucasian race）(超过70%的患者)，其次是黑人(15%)和亚洲人群(10%)。

病理

ACC被定义为一种由不同形态结构的上皮细胞和肌上皮细胞组成的基底细胞样肿瘤。免疫组化显示α-平滑肌肌动蛋白非特异性阳性，S-100蛋白一般呈弱的或斑片状（weakor patchy）。有p63外周染色和CD117细胞质阳性有帮助，但不是特异性的。

ACC被分为更分化的筛状型（the more differentiated cribriform type）(卵形岛状的小细胞，深色染色，细胞质很少)，管状亚型（the tubular subtype ）(索状小的深色上皮细胞)，和分化较少的实性型（the less differentiated solid form）(细胞边界不清，有丝分裂活性高的深染细胞)。在大多数ACC中，通常可以观察到所有三种模式，尽管其分布在不同病灶之间差异很大(图1)。在相同肿块的不同区域，这种模式也可能不同。因此，应估计三种主要模式在整个肿瘤标本中的百分比，以明确病变的生物学行为。事实上，识别优势型（the predominant pattern）可能对预后有重要意义，因为相较实性型ACCs的，筛状ACCs和管状ACCs的预后较好。Batsakis等人认为，实性型是最具进袭性的类型，其以不同比例存在可能对预后产生负面影响。此外，与筛状型和管状型相比，实性型ACC杂合性丢失（LOH）率高（high percentage of loss of heterozygosity），染色体畸变和体细胞突变（chromosomal aberrations and somatic mutations）多，p53高表达。一些作者还推测，当存在实性型ACC时，淋巴结转移的风险较高。

图1。鼻窦ACC可分为三种组织学亚型:管状型(a)、筛状型(b)和实性型(c)。

近几十年来，几位作者提出了不同的分级系统来强调组织亚型作为ACC预后指标的作用。这种分级系统可以根据肿瘤中实性成分的数量来区分预后不良的患者。在Perzin/Szanto系统中，如果超过30%的肿瘤由实性成分组成，ACC被认为是高级别的。在Spiro系统中，超过50%的实性部分被认为是高级别的(表1)。最近，van Weert等人发现，尽管存在另一种占优势的亚型，但存在实性型肿瘤成分似乎对生存率有显著影响。为了确定目前使用的分级系统的预后价值，并提出一种简化方案，作者回顾性分析了81例头颈部ACC手术患者的队列。他们发现存在与比例无关的任何的实性成分（the presence of any solid component, independently from theproportion ）,是一个消极的预测因素,能有效识别伴进袭性行为和不良预后的肿瘤亚群(表1)。由于其高度重现性和重要的预测价值，这个简化的评分(实体形态的存在与缺失)是非常有前途的。

表1。用于根据组织类型的分布对鼻窦腺样囊性癌（ACC）进行分类的分级系统。

作者，年	分级	组织学类型分布
Spiro,1974	I级	多为管状型或筛状型，偶有实性型
	II级	混合有大量的实性型（>50%）
	III级	仅为实性型
Perzin,1978/Szanto，1984	I级	主要为管状型，无实性型
	II级	主要为筛状型，实性型<30%
	III级	实性型成分>30%
Van Weert,2015	I级	无实性型成分
	II级	存在（任何比例的）实性型成分

近年来，在80% - 90%的ACC患者中已证实至少存在重现易位（recurrent translocation）t(6;9) (q22 23;p23 24)。这个一致性导致MYB癌基因与转录因子NFIB的融合，导致MYB-NFIB融合蛋白过表达。这一特征的重要性在于MYB在控制细胞增殖、凋亡和分化中起着重要作用。相反，除了ACC外，尚未在唾液腺的任何癌中发现MYB-NFIB融合，这证实了MYB-NFIB融合对ACC的高度特异性，并可能作为诊断远处转移的生物标志物。

对在鼻窦ACC病理特征中的批评是p16表达和HPV感染的潜在关联。根据先前头颈部ACC中p16的表达的报道和宫颈ACC中HPV阳性的报道，Boland等人推测在头颈部ACC患者中p16的表达可能与HPV感染有关。应用免疫组化和HPV原位杂交技术检测27例头颈部ACC的p16表达。2例高级别ACC中p16阳性细胞比例高，原位杂交均显示高危HPV-16阳性。值得注意的是，两例均发生在鼻腔。同样，Bishop等人对161例鼻窦癌进行了大型的组织病理学检查，识别出8例癌，组织学上与ACC的实性变异体相似，并表现出强而弥漫性的p16染色。检测到的HPV类型分别为33(6例)、35(1例)和不确定(1例)。尽管组织学表现相似，但作者根据ACC中不存在MYBNFIB基因融合和表面发育不良（presence of surface dysplasia），认为与HPV相关的癌不是真正的ACCs。此外，仅有2例发现嗜神经浸润（perineural invasion），一般发现会占40 - 50%。在与HPV相关性ACC样癌中发现的p16染色模式也不是典型的ACC，因为在真ACC中p16的表达通常孤立于管腔细胞（isolated to the luminal cells in true ACC）。因此，近年来，具有ACC样特征的与HPV相关性癌被重新命名为与与HPV相关的多表型鼻窦癌（HPV-related multiphenotypic sinonasal carcinoma），以突出其广泛的组织学谱，表现为与高危HPV相关的表面源性（surface-derived）唾液腺癌(尤其是ACC)的特征。

另一方面，Miller等人证实，17例真ACC患者中有2例患者的组织学诊断得到了专家病理学家的确认，与p16表达和HPV感染相关，临床表现、复发模式和肿瘤控制结果与经典ACC一致。因此，目前ACC与p16表达之间的关系以及HPV在ACC癌变中的作用仍存在争议。

临床病史

鼻窦ACC的特点是无声无息的缓慢生长，多发局部复发，倾向于神经周围扩散和远处转移。由于其逐渐发展，这种肿瘤在鼻窦的早期症状是非特异性的，常与慢性鼻炎和鼻窦炎（chronic rhinitis and rhinosinusitis）的症状相似。因此，通常诊断较晚，患者出现晚期肿瘤(65-76%的T3-肿瘤，高达80%的IV期肿瘤)。随着邻近结构的进行性生长和骨质破坏，鼻塞和复发性鼻衄的症状变得明显。鉴于嗜神经浸润的倾向，一旦肿瘤生长超出副鼻窦朝向颅底，包括海绵窦和前、中颅窝，就会发生神经系统症状，如面部感觉减退和三叉神经痛也有报道，颅神经麻痹、面部疼痛、斜视（trismus）、头痛和眼部症状(复视、溢泪症[trismus]、突眼[proptosis]、失明[blindness])可能提示疾病进展。

肿瘤扩散一般遵循神经周和神经内扩散（perineuraland intraneural diffusion），可根据肿瘤中心（the tumor epicenter）进行预测。在起源于上颌窦的ACC中，主要的扩散模式是沿眶下神经，可向前浸润至上颌前软组织，后经上颌神经到达圆颅孔和Meckel腔。一旦肿瘤到达这个重要的十字路口，它可能累及海绵窦和三叉神经的任何其他分支。肿瘤可以向上延伸至眶部，向下通过肿瘤的直接延伸或通过腭神经（palatine nerves）的神经周围扩散浸润硬腭（infiltrate the hard palate）。肿瘤也可侵蚀上颌窦后壁（erode the posterior wall of the maxillary sinus），并累及其他重要部位，如翼腭窝（pterygopalatine fossa）、颞下窝（the infratemporal fossa）和咀嚼间隙（masticatory space），眶下裂（the inferior orbital fissure）和眶部（the orbit），海绵窦和Meckel腔，以及颅中窝。根据神经结构，鼻窦ACC也可通过耳颞神经（the auriculotemporal nerve）(三叉神经分支branch of trigeminal nerve)或岩上大神经（the greater superior petrosal nerve）(与翼管神经吻合vidian nerve)到达面神经。当鼻窦ACC的中心（epicenter）是鼻-筛骨复合体（the nasoethmoidal complex）时，最常见的传播模式是沿嗅觉门（the olfactory phyla）向前颅窝。此外，它可以通过筛窦束（the ethmoidal bundles）侵入眼眶或通过骨质渗透(筛骨眶板[lamina papyracea erosion]侵蚀)。最后，肿瘤可以通过直接延伸或血管/神经扩散到达翼腭窝，并从那里扩散到上述所有结构。

淋巴结转移通常是罕见的，仅在3-5%的患者中诊断时发现。这可能是由于鼻窦区淋巴管稀少（the scarcity of lymphatic vessels in the sinonasal region），ACC侵袭淋巴管的倾向较低所致。

相反，疾病的全身传播（systemic dissemination of disease）则是更为频繁的事件。到目前为止，肺是最常见的受累部位，其次是肝脏、骨骼和大脑。有表现时，高达5-7%的患者出现转移，而约40 - 50%的患者晚期复发可发生在远处。由于ACCs是生长缓慢的肿瘤，局部和远处复发率高，甚至可能在初始治疗后多年(高达20年)出现，尽管手术边界清晰，无病间隔时间延长，但仍需要严格的随访。

诊断

从内镜的观点来看，鼻窦ACC表现为一外生性肿块（exophytic mass），通常起源于鼻道复合体（the ostiomeatal complex）。放射影像学检查是评估肿瘤扩展的必要条件。肿瘤的评估应同时使用增强CT和MRI。CT提供关于鼻腔和鼻窦骨边界的有价值的信息(例如,颅底、硬腭、上颌窦后壁),而磁共振成像则能区分软组织和液体分泌物，和较好的区分扩展到鼻窦腔外区域的软组织(例如,侵袭翼腭窝（pterygopalatine fossa）和颞下窝（infratemporal fossa）,硬脑膜浸润,眶骨膜受累[periorbit involvement])。

考虑到疾病全身传播的倾向，应通过增强CT扫描或(¹⁸F)-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)对全身进行分期，以便在出现时发现可能的转移，并据此指导治疗决策。最近，使用放射性标记的L -甲基(C-11)-蛋氨酸(MET)的PET已成为头颈部ACC的一种强大的成像工具。比较治疗前和治疗后的PET 图像可以预测未来复发的发展，并可能有助于确定碳离子放射治疗(RT)的疗效。然而，因为C-11的半衰期很短(20分钟)，使用MET成像仅限于有内部回旋加速器和放射化学设备的PET中心。

治疗

手术（略）

图2.增强磁共振成像显示鼻窦ACC累及右上颌窦内侧壁(冠状位，a;轴位,b).眼眶受压但未被浸润。通过鼻内内镜行前内侧上颌窦切除术实现切缘阴性的肿瘤切除术。术后在手术野进行调强放疗(60Gy)。治疗5年后进行MRI检查(轴为，c;冠状位,d)未见局部复发。观察到右侧鼻翼的收缩为外科手术的整容后遗症。目前，病人还活着，没有疾病的迹象。T,肿瘤;MS,上颌窦;LPM，翼外肌。白色箭头表示鼻泪管。

图3。34岁男性患者，表现为左侧鼻塞及外展神经麻痹。磁共振增强扫描(冠状位，a;轴位，b.c)显示左侧海绵窦和双侧颈动脉岩骨段后方有一个体积大的肿块。病人被转送接受功能保护下肿瘤硬膜外部分的减瘤手术,故意留下附着在双侧颈动脉的肿瘤(术后MRI在轴向、d和冠状视图、e、f),手术后4周,他接受辅助碳离子 RT (70 Gy)治疗残留病灶。该疾病得到了局部控制，但在4年的随访中，患者出现了肺转移。目前，他正身患疾病。T,肿瘤;OA、眶顶;pICA，颈内动脉岩骨段;cICA，颈内动脉海绵窦段;LPM，翼外肌;MPM，翼内肌。白色箭头表示鼻泪管;白色箭头指向基底动脉;黑色星号标记累及岩骨颈动脉的肿瘤成分，有意将其作为肿瘤减瘤术后的残留疾病。

图4。57岁的妇女接受对扩展到海绵窦累及左侧翼腭窝的病变鼻内镜下经窦活检,(轴位a,和冠状位,b对比增强MRI上)病变伴有弥漫性硬脑膜的增强。因呈现混合性筛状型和实性型变体型诊断ACC。患者接受专门的碳离子放射治疗(68 Gy)。治疗后2年的MRI增强扫描显示，疾病得到了局部控制(轴位，c;冠状位d). T，肿瘤;ICA，颈内动脉;LPM，翼外肌;TL,颞叶;SS,蝶窦。白色箭头指向基底动脉;黑色的星号标记了肿瘤所涉及的左侧翼管神经;黄色箭头指示病变的硬脑膜扩散，累及左侧海绵窦和颅神经。

放射治疗

获得切缘阴性困难和粘膜下及神经周围播散的倾向表明，即使在理论上对鼻窦ACC的根治性切除中，照射可能的播散途径也有指证。此外，辅助放疗，单独或联合化疗，可用于清除手术减瘤后残留的阳性边缘或残留疾病。总之，接受手术治疗和术后放疗的患者复发率很高，在治疗后5年的高复发率从45%到65%不等。因此，一些作者推测术后放疗可能是延迟而不是防止复发。对于手术，计划的照射范围应考虑ACC可能的播散途径。特别是，在组织学神经外播散的情况下，所有危及颅神经（all the cranial nerves at risk）都应被照射直到其进入颅底。

虽然ACCs被认为是放射敏感性肿瘤，传统放疗作为单独治疗似乎没有成功，局部复发是常见的。然而，在唯一的选择的情况下，认为不能切除或手术将产生高并发症发生率。

近年来，作为可手术患者的手术辅助治疗，重粒子放射治疗联合质子或碳离子（heavy-particle RT with protons or carbon ions）似乎能提高局部控制，对于无法切除的大型鼻窦ACC可作为主要治疗方式[。在这种情况下，MET-PET扫描可用于预测或确定碳离子RT的治疗效果。

最近的研究表明，与现代光子RT相比，调强放疗（RT）加上碳离子推量局部鼻窦ACC显著改善局部控制和总体生存率（OS）。此外，碳离子治疗对复发的治疗也显示出了有希望的结果，即使在严重治疗的患者中，也有温和的副作用和令人鼓舞的应答率。

化疗

化疗和生物疗法可能获得应答，但除非作为转移性疾病姑息治疗方案的一部分，以及如最近报道的，作为辅助治疗，与放疗同时进行，否则似乎没有什么用处。此外，最近有报道称放化疗对不能切除的患者是有效的。化疗药物如顺铂（cisplatin）、阿霉素（Adriamycin）、5-氟尿嘧啶（5-flucouracil）、多柔比星（doxorubicin）和甲烷磺酰胺（methane sulfonamide）也被推荐用于快速进展的疾病和转移或局部复发的鼻窦型ACC[47]。然而，目前对于鼻窦ACC的化疗尚无标准方案，全身系统治疗的作用仍存在争议。

结果和预后

鼻窦ACCs与较差的长期预后相关，因为不管采用何种治疗方式，局部(60%)和远处(40%)的高复发率都是观察到的，而且大多数(如果不是所有患者)最终会死于这种疾病。

从英文文献中出现的数据是稀少的，往往是非结论性的，因为分析的患者队列的小规模和不同的纳入标准，使不同病例系列的结果无法进行彻底的比较。Lupinetti等人发表了关于鼻窦ACC的最大的单一机构系列文章之一，共有105例患者。多数患者为T3/T4(76.7%)，局部复发率为30%和远处转移率为38%。5年总体生存率（OS）和疾病特异性生存率分别为62.9和70.9%。一项包括个人和合计的鼻窦ACC患者资料的系统回顾报告，5年生存率为62.5%。一项回顾性队列研究使用美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(SEER)登记，确定1973年至2009年期间的共412例病例。5年总体生存率（OS）率为68.8%，与其他种族相比，非裔美国人存活率较低。与所有SEER研究一样，关于这些患者的临床特征的信息有限，包括肿瘤分期和所进行的治疗。最近，Miller等人报告了23例几乎全部为T3/T4肿瘤(92%)的患者的数据，其中嗜神经侵袭(78%)和R1/R2切除(65%)的比例较高。局部失败率为50%，5年总体生存率（OS）为62%。虽然局部失败率较高，可能是因为晚期疾病患者比例较高，但总体生存率（OS）与文献报道一致。在全球范围内，文献分析显示，尽管该疾病的局部复发率很高，但其5年总体生存率（OS）为55%- 70%，超过了其他鼻窦恶性肿瘤的5年总体生存率。5年总体生存率（OS）随分期、组织学亚型、治疗选择和局部控制的不同而变化，但就治愈而言没有意义。事实上，由于鼻窦ACCs的特点是生长缓慢和晚期复发，因此必须进行至少15年的随访，甚至可能是终生随访。因此，5年时总体生存率（OS）相当高(55-70%)，10年时总体生存率(OS)急剧下降(40%)，20年时总体生存率（OS）进一步下降(15%)。此外，鼻腔内发生的ACCs预后较好，而蝶骨内发生的肿瘤最差。其他不良预后因素包括颅神经浸润、pT4分级、IV期、实性亚型和阳性切缘。神经外播散对生存率也有负面影响；特别是，神经内侵袭在大系列头颈部ACC中是一个强烈的负面预测因素。

远处转移导致生存率显著下降(5年从65%降到20%)。有趣的是，与骨和脑转移相比，肺和肝转移通常预后较好(4年死亡率为50%)(1年死亡率从70%到100%)。

最后，值得注意的是，缓慢的生长通常归因于ACC，这是低级别和中级别肿瘤的典型表现。相反，高级别变异(如实性亚型)可表现出非常具有进袭性的生物学行为，导致晚期局部疾病和早期的区域性和远处播散。因此，预后可迅速恶化(5年总体生存率30%)。

结论

鼻窦腺样囊性癌（ACC）是一种罕见的恶性肿瘤，其特征是一种隐伏的生长模式和神经周围沿大神经和小神经扩散的趋势，导致颅底侵犯并颅内扩张。因此，许多患者表现为晚期疾病，累及关键结构，使治疗困难和潜在的疾病。手术后的辅助照射仍然是治疗的选择，尽管局部复发和远处转移可能发生在确定性治疗后几十年，长期疗效不佳。