Journal Club | 20200928期：TREM2重塑肿瘤髓系分布增强免疫检查点治疗疗效

免疫检查点疗法释放了对肿瘤的T细胞控制，但受到免疫抑制性髓样细胞的破坏。因此，目前很多科学家正在努力研究以髓系细胞为靶点的治疗来补充检查点阻断治疗。TREM2是一种髓系受体，在正常组织中，大部分巨噬细胞没有TREM2的表达。但研究表明肿瘤组织中有TREM2 +巨噬细胞的存在，而TREM2在肿瘤免疫反应中的影响尚不清楚。

2020年8月20日，华盛顿大学医学院Marco Colonna团队在Cell上发表了题为“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究成果，该研究发现TREM2 缺乏和抗TREM2治疗均抑制小鼠肿瘤生长，并且对抗PD-1免疫疗法的反应更强。

在该研究中，研究人员将MCA诱导的肉瘤细胞系(MCA/1956)皮下注射到WT和Trem2 -/-小鼠中，记录肿瘤大小，MCA/1956在WT小鼠中生长迅速，但在Trem2–/–小鼠中生长缓慢。注射MCA/1956细胞后10天，流式细胞仪分析免疫细胞浸润比例。两组中，CD11bhi比例一致，TREM2缺乏组Ly6C+ MHCIIlow/-亚群比例显著降低，而Ly6C+ MHCII+和Ly6C- MHCII+亚群两组的频率相似。提示TREM2缺乏可能影响髓系浸润。

为了确定TREM2缺乏对肿瘤免疫浸润的影响，在WT和Trem2–/–小鼠， 研究人员用scRNA-seq分析了MCA/1956肿瘤中的免疫细胞，证实cx3cr1 - mac -g、mrc1 - mac -g、cyclin - mac -g和Macs3-g在Trem2 -/- MCA肿瘤中减少，T细胞和NK细胞表达更高。结果表明，TREM2缺陷驱动巨噬细胞浸润的复杂重塑，促进T细胞和NK细胞的富集和活化。

Trem2- /-小鼠肿瘤生长缓慢,作者猜想Trem2缺乏是否可以通过对免疫检查点的释放增强抗肿瘤反应。研究人员在WT和Trem2- /-小鼠给予抗PD-1治疗，显示40%的WT小鼠肿瘤减小，而100%的Trem2- /-小鼠肿瘤消失。注射肿瘤后第14天，流式细胞术分析小鼠淋巴样细胞，Trem2- /-小鼠 T细胞呈上升趋势，在抗PD-1处理小鼠中表现显著。

由于Trem2基因缺失与肿瘤生长减少和对检查点封锁反应增强有关，我们试图检测mAb调节Trem2的治疗潜力。研究表明单独使用抗TREM2治疗可显著但不完全控制肿瘤生长。然而，抗TREM2和抗PD-1 的结合治疗完全抑制了小鼠肿瘤生长。

为了确定TREM2单克隆抗体对免疫种群的影响，研究人员在MCA/1956接种的小鼠，建立四种治疗条件:对照抗体、抗TREM2加对照抗体、抗PD -1加对照抗体和抗TREM2和抗PD -1联合治疗，注射10天后进行了scRNA-seq分析。研究显示抗TREM2治疗后，Nos2-Macs-t出现，MRC1- Macs-t和Macs1-t下降。抗TREM2 与抗PD-1联合治疗后，cyling-Macs-t减少。

最后，研究人员分析了来自99个不同类型肿瘤样本组织切片。在几乎所有病例中均存在TREM2+ 巨噬细胞，并且TREM2+ 巨噬细胞数量增多与其不良预后相关。

【总结】

1.肿瘤相关巨噬细胞在不同类型肿瘤中表达

2.TREM2 缺乏和抗TREM2治疗均抑制小鼠肿瘤生长

3TREM2缺陷或抗TREM2治疗时，抗PD-1治疗更有效

4.TREM2调节并重塑肿瘤内巨噬细胞景观

【原文链接】

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32783918/

Martina Molgora. et. al.TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. 2020 Aug 20;182(4):886-900.e17.