近年来，免疫肿瘤学疗法发展迅速，许多肿瘤患者更是因此而获益。但是临床数据显示，免疫疗法对一部分肿瘤患者的治疗效率很低，且表现出较强的副作用，令免疫系统攻击人体的一些正常组织、器官，有时甚至危及生命。随着越来越多免疫肿瘤治疗药物的出现，以及免疫组合疗法的开展，提高免疫检查点抑制剂的药效日益迫切。而最近的研究发现，活体生物药或可提高免疫检查点抑制剂的药效。今天，我们特别关注一家利用微生物组辅助抗癌的公司——Genome & Company 公司。希望本文能够为相关的产业人士和各位读者带来一些启发与帮助。根据美国癌症协会的数据，2020 年美国新增癌症确诊病例估计有 180 万，癌症死亡人数约为 60 万1。全世界最常见的四种癌症是肺癌、前列腺癌、肠癌和乳腺癌，这四种癌症占新增癌症病例的 43%。因此，研发出能够治疗癌症，或延缓癌细胞扩散的疗法，显得至关重要。免疫肿瘤学疗法，是一种利用人体自身免疫系统，对抗癌症的独特方法。这些疗法通过不同的手段，激活人体的免疫系统，使其能够识别并杀死癌细胞。这种年轻的医疗技术手段，不仅为治疗选择很少的癌症患者带来了福音，还促进了免疫肿瘤市场的增长。研究机构 Research And Markets 于 2020 年 12 月发表了《2020-2030 年全球免疫肿瘤药物市场报告》2，该报告称，全球免疫肿瘤药物市场受 COVID-19 疫情的影响，从 2019 年的 596.4 亿美元下降至 2020 年的 573.4 亿美元，复合年增长率为 -3.86%。但是预计到 2023 年，该市场将复苏并且稳步增长，年复合年增长率为 11.79%，达到 801.1 亿美元。尽管免疫肿瘤学疗法发展迅速，但是临床研究发现，并非所有肿瘤患者都能受益。而近年来的研究发现，微生物组在这当中或许发挥了一定的作用。因此，许多微生物组公司都开始积极开发能够提高免疫肿瘤学疗法效果的微生态制剂。Genome & Company 是一家总部位于韩国的临床生物技术公司，专注于开发免疫肿瘤学的创新疗法。该公司希望通过结合微生物组和靶向性免疫检查点抑制剂（ICIs），以解决现有疗法对晚期肿瘤的局限性。自 2015 年成立以来，该公司对一些特定的微生物做了大量的研究，这些微生物可应用于肥胖、糖尿病、痤疮和特应性皮炎等疾病，而后该公司又在免疫肿瘤微生物组、新型 ICIs 方面进行了进一步的研究3。自 2018 年 12 月上市以来，Genome & Company 公司的市场资本增长了十倍以上。凭借在科学研究和医药方面的强大背景，该公司正与大型制药公司进行合作，比如 Merck/Pfizer 和 LG Chemical 等，以及通过其在美国和澳大利亚的子公司，扩大全球影响力。目前，Genome & Company 公司正在开发一种 PD-1/PD-L1 抑制剂的辅助疗法，而这种疗法的基础是微生物组。此外，该公司还在研发一种新型靶向性 ICI，并坚信这两种疗法可以结合起来，用于个性化治疗。“我们是世界上少数几家专注于开发基于微生物组的免疫肿瘤学疗法的公司，”该公司的业务开发主管 Shawn Sungyeul You 说，“同时，我们也在开发新型 ICI 的候选材料，用于靶向我们已经确定的新靶点。”Genome & Company 公司的主要项目 GEN-001，是一种基于微生物组的疗法。GEN-001 是从健康人体内分离出来的单株细菌，在临床前研究中，已发现 GEN-001 可以激活树突状细胞、巨噬细胞和 T 细胞4。越来越多的证据表明，调节肠道微生物组，可以提高患者对癌症免疫治疗的应答。Genome & Company 公司的首席技术官 Hansoo Park 表示：“我们相信，如果将我们基于微生物组的疗法，作为现有 PD-1/PD-L1 抑制剂的辅助疗法，可以提高免疫疗法的应答率和疗效。”GEN-001 的初期研发涉及利用临床试验参与者的粪便样本，对肠道微生物组进行 16S rRNA 分析。通过比较对照组的健康人群和肺癌患者（免疫治疗有应答和无应答）的微生物组成，Genome & Company 公司确定了免疫相关微生物组物种，并分离出了 100 多株细菌。“我们随后进行了体内疗效研究，以验证这些细菌是单独具有抗肿瘤作用，还是与 PD-1 抑制剂联合具有协同作用。我们发现，其中一些细菌，具有非常优越的抗肿瘤作用。”Park 说。Genome & Company 公司利用多组学方法，明确了 GEN-001 的作用模式，已经确定了几种对免疫细胞活性至关重要的代谢物。“我们怀疑这些代谢物可以激活肠道中的树突状细胞和巨噬细胞，导致细胞因子 IL-15 和 IL-7 的表达增加。已知这些细胞因子可以激活其他免疫细胞，并能将免疫上所谓的‘冷’肿瘤转变为更容易治疗的‘热’肿瘤。”Park 说。（作者注：热肿瘤是指有浸润性淋巴细胞的肿瘤，而冷肿瘤则相反。“热”和“冷”反映的是肿瘤是否有免疫原性。冷肿瘤的 PD-1/PD-L1 抑制剂的有效率可能较低，而热肿瘤中 PD-L1 高表达的肿瘤更有可能响应 PD-1/PD-L1 治疗。）来自小鼠模型的临床前数据显示，对于 PD-1 抑制剂敏感的肿瘤来说，GEN-001 具有显著抑制其生长的作用，而且，当 GEN-001 与 PD-1 抑制剂联合使用时，这种作用会大大增强。在 PD-1 抑制剂耐药的小鼠模型中，GEN-001 也显示出了抗癌作用4。GEN-001 的给药形式，是一种含有冻干细菌的口服肠溶胶囊，目前正在开发用于日常服用。在 2020 年上半年，Genome & Company 公司先后获得了美国食品和药物管理局的和韩国食品和药物安全部的的新药调查许可。（《肠道产业》曾对该事件做过相关报道：亚洲首个单菌制剂联合癌症免疫疗法 IND 获 FDA 批准）。当前，美国和韩国都已开始 GEN-001 的 1/1b 期临床试验，以评估该疗法与 Merck/Pfizer 的 BAVENCIO®（avelumab）联合治疗晚期实体肿瘤的免疫和临床疗效。在美国、欧盟、日本和其他国家，Avelumab 与 axitinib 被联合用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗。目前，Avelumab 已在全球 50 个国家获批用于治疗转移性默克尔细胞癌患者5。“我们的首个抗癌微生物组疗法 GEN-001 获得了 FDA 的 IND 批准，这是一个非常重要的里程碑，因为它将把 Genome & Company 公司，转型为一家临床阶段的生物技术公司。我们希望利用我们的疗法，与 PD-1/PD-L1 抑制剂联用，在微生物组学和免疫肿瘤学领域，留下一些有意义的成果和进展。”Hansoo Park 博士如是说。此外，Genome & Company 公司还计划在韩国开展一项针对 GEN-001 的 1b/2a 期研究，该研究将面向胃肠道“冷”肿瘤患者，即 PD-1/PD-L1 抑制剂总体缓解率较低的患者。目前，韩国的研究人员，正在主导一项对于 GEN-001 的一期单剂量安全性研究。除了上述基于微生物组的疗法以外，Genome & Company 公司还在研发新型靶向性 ICIs，其目标人群比现有的免疫治疗药物更为广泛。Genome & Company 公司的实验室负责人 Miyoung Cha 女士说：“许多制药公司都对挖掘新靶点药物感兴趣，但是他们的开发涉及很大的风险，并且开发一个能够验证新药疗效的平台，是很困难的。我加入 Genome & Company 公司以来，公司开发了 GNOCLE 平台，一个基于新靶点的新型免疫疗法挖掘平台。”Genome & Company 公司建立了一个基于医院临床数据，开发新靶点免疫疗法的 GNOCLE 平台。在以研究为导向的医院中，从患者那里获取大量数据，使得该平台能够开发和验证新的治疗方法。基于这个平台，该公司已经研究出了 10 多种诱导肿瘤细胞死亡的新靶点，并正在开发靶向这些靶点的治疗性抗体候选药物。这些新靶点的专利正在申请中。潜在的适应症不仅包括 T 细胞炎症的“热”肿瘤，还有非 T 细胞炎症的“冷”肿瘤。而在这些项目中，Genome & Company 公司最主要的两个 ICI 项目是：靶向 T 细胞的 GENA-104 和靶向调节性 B 细胞（Breg）的 GENA-105。其中 GENA-104 的研究最为先进，已进入临床前阶段，它是一种靶向肿瘤细胞上 GICP-104 蛋白的抗体。GICP-104 蛋白是含有免疫球蛋白结构域的细胞粘附分子亚家族成员蛋白，在人和小鼠中，具有高度同源性。GICP-104 在几种人类癌症组织中表达，并与 T 细胞表面结合，负调控 T 细胞的功能。该公司的早期研究表明4，该候选药物对 GICP-104 介导的 T 细胞失活，具有强大的中和作用，并在同源小鼠模型中，显著抑制肿瘤生长。抗 GICP-104 单克隆抗体（GENA-104）的先导化合物的优化正在进行中，GENA-104 的临床试验预计将于 2023 年下半年开始。Cha 女士说：“目前，GENA-104 正被开发用于治疗 GICP-104 蛋白高度表达的癌症，如胃癌，并且该疗法适用的疾病范围将进一步扩大。”Cha 女士还补充道：“GENA-104 单独给药的治疗剂量，正在初步研究中……未来 GENA-104 可能会与多种 ICIs 联合用药，包括 PD-1/PD-L1 抑制剂。”2020 年 12 月 9 日，Genome & Company 公司与三星生物制药公司，签署了一项关于 GENA-104 生产和工艺开发的协议。此外，Genome & Company 公司也在积极探索其基于微生物组的疗法与新型 ICIs 之间的协同效应。“我们相信这些不同的方法，可以一起协同工作，因为微生物组的细菌可以调控免疫检查点蛋白的蛋白表达，”Park 说，“因此，我们可以将我们的微生物组疗法和新型 ICIs 结合起来，对患者进行个性化治疗。”1.https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2.https://www.researchandmarkets.com/reports/5214720/immuno-oncology-drugs-global-market-report-2020?utm_source=GNOM&utm_medium=PressRelease&utm_code=gcm38x&utm_campaign=1482587+-+Global+Immuno-Oncology+Drugs+Market+Report+2020-2030%3a+Focus+on+Monoclonal+Antibodies%2c+Immune+Checkpoint+Inhibitors%2c+Immune+System+Modulators%2c+Cancer+Vaccines+%26+Others&utm_exec=chdo54prd
3. http://genomecom.co.kr
4.https://file.irgo.co.kr/data/BOARD/ATTACH_PDF/8DYHRFBZ4QS84WRVPMFMB2GWVC3R28GK2020128174546.pdf
5.https://www.prnewswire.com/news-releases/genome--company-receives-fda-ind-clearance-for-gen-001-its-first-anti-cancer-microbiome-therapeutic-301043307.html
6.https://www.nature.com/articles/d43747-020-01148-3
作者｜赵婧
审校｜617
