D6如何开展方差分析与多重比较

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Day 6: 方差分析与多重比较
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t检验主要用于两组定量正态分布的数据比较,但是如果需要比较多组定量数据,t检验分析方法很可能不合适,此时,必须要借助另外一种方法,方差分析,英文缩写ANOVA(ANalysis Of VAriance),又称F检验。
实例分析

在评价某临床新药耐受性及安全性的2a期临床试验中,对符合纳入标准的30名健康自愿者随机分为3组,每组10名。各组注射剂量分别为0.5U、1U、2U,观察48小时部分凝血活酶时间(s),试问不同剂量的部分凝血活酶时间有无不同?数据库见time48.sav

1
思考
这个案例来源于上一讲,需要思考:
-这个案例由几个变量组成?
-研究的结局变量是什么?
-结局变量属于什么类型的变量?
-如果是定量变量数据,是偏态还是正态分布?
-研究目的是比较,那比较的组数是多少?
2
案情分析
这个案例包括2个变量,一个是活酶时间(s),另外一个是分组变量。主要研究的结局指标是活酶时间,为定量变量数据;比较的组数是3组(0.5单位/1单位/2单位)。本案例目的是比较多组总体均数有无统计学差异。
3
统计分析策略
多组定量数据的比较,基本的方法有2种。一种是成组F检验,一种是多样本的非参数秩和检验(Kruskal Wallis 秩和检验)。
究竟采用哪种方法,必须考虑“三个性”的条件:正态性、独立性、方差齐性。关于“三个性”的解释,可以看Day 3:成组t检验的文章,此处不再赘述。
总的来说,方差分析针对两组或以上、定量、正态、独立、方差齐的数据比较。前面2个要求和多样本的非参数秩和检相同,差别在于F检验要求数据符合正态性、独立性、方差齐性三个要求。此外,如果细心的朋友可能会注意到,这里方差分析的条件是2组或以上,也就是方差分析不仅处理多样本,也同样可以处理2样本,关于这一点,我最后进行解释。
总结来说,对于本例:

本例采用随机化分组设计,独立性符合。
正态性方面,采用的是多样本正态性检验方法,探讨各组是否均来自于正态分布总体。经SW检验,0.5个单位P=0.531,1个单位P=0.250,2个单位P=0.605,没有统计学意义,三组数据正态性均符合。

方差齐性检验,在SPSS 操作F检验时同时进行。
SPSS 操作过程
1
F检验SPSS操作界面:
本日软件操作的SPSS数据库是time48.sav,加入课程群即可获得。
SPSS操作:分析—比较均值—单因素ANOVA检验

2
F检验具体参数设置
“检验变量”放入活酶时间(time),“分组变量”放入分组(group),同时进行“定义组”。

① 检验变量:即放入结局指标,本例为凝血活酶时间(time)
② 分组变量:放入group,无须如同t检验“定义组”
③ 选项:此处内容较为丰富,见下图:

① 描述:描述不同组的结局的均数、标准差、95%CI置信区间
② 方差齐性检验:方差分析“三个性”条件之一
③ 韦尔奇:这是一种F检验替代,用于方差不齐时进行使用。
④平均值:大致比较多组之间的均数,意义不大。
3
F检验分析结果及解释
根据上述SPSS操作,F检验统计分析以下结果:第一,统计描述,给出均数、标准差、95%CI置信区间

第二,方差齐性检验。可选择第一行结果,结果显示方差齐性检验P=0.186,方差差不多一致。可采用F检验。

第三,F检验结果,结果显示F=6.53,P值=0.005,说明多组总体均数存在着统计学差异。

①F值,为本表中两个均方值的比值(45.6/6.98=6.53)
②显著性,即P值
第四,韦尔奇检验,这是F检验的在方差不齐时的替代,Welch 检验,P值=0.002,意味着多组存在着统计学差异。

为什么两两比较不能用t检验
但凡学过《医学统计学》的朋友,可能都了解一些,多组均数F检验只能说明多组之间总体均数不全相同,不能说明任何两组之间存在着统计学差异。可在此基础上开展多重比较的方法(俗称两两比较),以探索两组两组之间有没有统计学差异。
怎么比较?两组均数比较,我们之前讲过用t检验,这里多次两两比较可以直接用t检验吗?
不能!多组数据两两比较用t检验会增加一类错误α,也就是假阳性错误。这意味着本来你的研究应该是阴性结果,但如果两两比较用t检验,您的结果可能就是阳性。
一般情况下,我们一项研究的一类错误α值设定为0.05,因此,我们才有P≤0.05,有统计学意义的结论。但是这个结论存在一定的风险,或者说,我们的结论可能5%的可能性是错误的,是假的阳性结论。
5%的假阳性是公认的可以被接受的,但是如果一个项目多次两两比较,假阳性的概率可不是5%的概率了。
原理如下:当有k个均数需作两两比较时,同时比较的次数共有c= k(k-1)/2。设每次检验所用Ⅰ类错误的概率水准为α,累积Ⅰ类错误的概率为α’,则在对同一实验资料进行c次t检验时,在样本彼此独立的条件下,根据概率乘法原理,其累积Ⅰ类错误概率α’与c有下列关系: α’=1-(1-α)c   例如,设α=0.05,c=3(即k=3),其累积Ⅰ类错误的概率为α’=1-(1-0.05)3=1-(0.95)3 = 0.143
本来假设检验假阳性错误是5%,现在有14.3%,太多了。容易把阴性结果说成阳性!虽然,可能发表文章是很有利的,但是这是不合适的。
郑老师再说两句
估计你还是不明白,我再通俗介绍一番。这对于你为什么要进行两两比较,何时进行两两比较有些许帮助。
第一,假阳性,一般是5%的设置,也就是说,即便两组总体均数相同,但由于抽样的原因,也会5%的概率结果表现出阳性的结果。所以一篇论文,总是存在着一定的假阳性的概率,但不能太高,5%是合适的水平。
第二,多次比较的假阳性问题。多次比较,比如三组数据两两比较,即使(1vs2,2vs3,1vs3)三次数据比较,理论上均没有差异,但是由于各次比较均有5%的假阳性率,那么至少出现一个结果P<0.05的概率会是多少?0.143。换言之,你的一篇论文即便三组总体均数完全一致,如果用t检验进行两两比较,有14.3%的概率会出现一个P<0.05。
第三,有句话说“东方不亮西方亮”,多次比较,偶然发生阳性的结果的概率会大大增加。这虽然对论文发表是好事,但这是毒药。这样的论文不可靠。
第四,因此多组均数两两比较不能直接用t检验,不是因为t检验有错,而是因为t检验会造成一种表面的到处飘阳的结果。
所以统计学引入了一些多重比较的技术,来防止过高的假阳性概率。
要是您还看不懂,来看一篇推文吧:
讲个明白:为什么方差分析后两两比较不能直接用t检验?
如何进行多重比较
到处飘阳的虚假繁荣,场景很多见,在医学研究上包括以下几类:
1)多组数据两两比较
2)多个结局指标比较
3)临床试验的期中分析
4)亚组比较
上述这些场合下,普通的假设检验比如多次t检验直接分析(α=0.05),均会增加一篇论文总体的一类错误α值。
为此,本文介绍基本的控制一类错误的方法,包括基本统计算法、a分割法、人工规避法。
α分割法:这种方法是t检验的调整法,两组两组比较,我们仍然t检验,但是为了控制多次t检验增加的假阳性问题,可对α进行分割处理。比较n次,新的检验水准α’=α/n。比如三组数据两两比较,α’=0.05/3=0.017,在此基础上仍然采用t检验进行两组两组均数比较,P≤0.017才被认为有统计学意义。这样哪怕同时进行3次t检验,总体的阳性错误也可以控制在0.05附近。
统计算法或者通俗来说是软件法:这一类其实是泛泛归类,特指基于数据进行统计量和α值全面调整的方法,这些方法软件自动分析,其中SPSS软件列出14种算法,如LSD、Tukey方法等。这种方法不需要对α分割,软件结果自动采取策略控制了假阳性错误,出来后只要P小于0.05,就被认为有统计学差异。
人工规避法:通过人为预先设定,控制比较的次数。比如,三组数据多重比较时,不再两两比较,只比较第一组和第二组;通过降低比较次数甚至只比较一次,那便无需通过校正α值就可以控制假阳性了,也就是比较1次时,a分割等于没有分割,则P≤0.05就有统计学差异;又如果三组数据以第一组为对照组,比较2组和1组,3组和2组,那么同时进行了两次比较,那么α’=0.05/2=0.025,P值小于0.025就被认为有统计学意义。
如何SPSS进行基本的多重比较
由于本文是SPSS入门,我主要介绍SPSS菜单式的统计算法来控制一类错误。其它的方法,其他方法可关注今后篇章。
常见的统计算法诸如LSD,SNK等方法。SPSS列举很多方法,总共有14种,分为方差齐性的方法和方差不齐的两类。
1
多重SPSS操作界面
分析—比较均值—单因素ANOVA检验

2
多重比较具体操作入口
多重比较在F检验基础上进行,所以多重比较的SPSS分析路径基本与F检验一致

① 对比:此入口可以选择某2组进行t检验(即上文所提的人工规避法进行比较),结论与常规的t检验一致,由于篇幅限制,不再进行说明。
② 事后比较:英文为Post Hoc Comparison。所谓事后比较,俗称马后炮分析,指的是一个研究项目设计时未制定比较的组别和方法,而在统计分析阶段进行任意组别的两两比较,没有很强的针对性。不过,这一入口中的方法,不全都属于事后比较的方法(下文有具体介绍)。以下是点击“事后比较”后的中英文界面:
英文列表

中文列表

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多重比较分析结果
(1)Bonferroni分析结果
大多数多重比较无论是结果还是结论呈现方式与Bonferroni相似,因此本文只列出Bonferroni的结果。

注意:此处显著性即P值,此处检验水准α无需进行α分割处理,此处一类错误经由统计算法自动校正,因此P≤0.05即可认为有统计学差异。
结果显示,0.5个单位和1个单位剂量组的48小时部分凝血活酶时间存在着统计学差异(P=0.004),0.5个单位和2个单位剂量组、1个单位与2个单位剂量组48小时部分凝血活酶时间没有统计学差异(P>0.05)。
(2)Dunnet t检验分析结果

本处以0.5个单位剂量组为对照,其它两组分别与之比较。结果显示,1个单位和0.5个单位剂量组48小时部分凝血活酶时间存在着统计学差异(P=0.003)、2个单位与0.5个单位剂量组48小时部分凝血活酶时间没有统计学差异(P=0.368)。
由此可见,不同的多重比较方法结果存在着一定的差异。
(3)SNK方法的分析结果

SNK是同质亚组分析,如果没有两组之间没有统计学差异,则将其放在同一列。最后一行的P值是显示同质组别之间的P值。在本例中,第1组与3组均数分别为33.62和35.09,均数非常相似,没有统计学意义,属于一个同质组,则P大于0.05(P=0.224),所以他们均数列在第一列(表示一伙的)。
而本例第二2组单列一列,说明它和1、3不同质,即1和2有统计学差异,2和3有统计学意义;而该列P=1.000指的是它和它自己比,当然完全一样,列在第2列。
F检验在统计分析中的实际应用
1.F检验结论取决于研究设计F检验是最基本的假设检验方法,在随机、对照、平行的实验性研究中,F检验的结论十分可靠,完全证明一个干预措施是否真正产生效果,或者干预措施和定量结局是否存在着因果关系。
但是F检验如果用在观察性研究,比如比较男性、女性的体重有无差别,其结论不能说性别是体重的影响因素,只能说男性和女性体重存在着统计学差异,仅此而已。关于观察性研究F检验,后期再进行分析。
因此,同t检验一样,F检验结果到底能够说明什么问题,取决于研究设计。
3. 两样本比较,也可以用F检验
很多时候,如果进行多次方差分析,多个方差分析结果需要呈现在同一表中,有些分组变量为二分类,有些是多分类,此时,需要同时包括t检验和F检验吗?其实不用,两样本比较,也可以用F检验,而且两样本t检验和两样本F检验的结果是一致的。
比如以下案例:
将出生28天的20只大白鼠随机分成两组,分别饲以高蛋白和低蛋白饲料,8周后观察其体重(g)。问两种不同饲料对大白鼠的体重影响有无差别?
高蛋白组:133,145,112,138,99,157,126,121,139,106,115
低蛋白组:118,75,106,87,94,110,102,124,130
t检验的结果

F检验的结果

可以看出,两个结果P=0.016,没有任何差别。所以,两组比较别就盯着两样本t检验了!
3.F检验“三个性”同t检验,是原则,不是铁标准关于“正态性、独立性和方差齐性”,与t检验一样,差不多即可,不用严格执行。总体上,独立性一般成组设计即可,无论是随机化设计还是自然成组,方差不齐,亦可以采用校正F检验(welch检验),关键的主要是在于正态性。
总体上,与t检验一样,多组数据均为正态或近似正态分布者用F检验,至少一组严重偏态时将会用到秩和检验。更多的细节如下:
当F检验遇见正态性问题
是否采用F检验,要看其指标理论上是何分布,直方图形态是否大致中间多或者两边少,观其是否极端异常值;正态性检验是辅助的作用。以下分析习惯,与t检验套路相同,仅供参考:
如果指标理论上属于偏态分布,则放弃F检验
如果该指标理论上属于正态分布,无论大小样本,多组数据只要直方图大致中间多或者两边少,无特别异常值,均可采用F检验
如果指标理论分布不明确,但样本量较大(>50),多组数据只要直方图大致中间多或者两边少(近似正态分布),无特别异常值,均可采用F检验,无需考虑正态性检验结果。
如果指标理论分布不明确,但样本量不大(<50),若多组数据正态性检验P值均>0.05,可以考虑采用F检验,若至少一组≤0.05,建议放弃F检验
无论大小样本,如果直方图呈一边倒趋势,或者存在若干个极端异常值,放弃F检验
多重比较如何选择方法
郑老师小结
多重比较还是太复杂,估计你还是不懂。我这里提供给几条做法。这些做法为本人习惯,并非100%正确,请谨慎使用。
1. 多重比较可以采用a分割,也可以采用统计软件算法。初学者当然使用软件自带的LSD, Bonferroni等方法了。
2.LSD最灵敏的方法,常见于动物实验;Bonferroni是保守的方法,但是我还是蛮喜欢用,实际上临床研究最为认可;但如果你希望你的结果容易得到一些阳性结果,那么采用最灵敏的LSD方法。折中的办法是Turkey 和Scheffe法。如果比较的各组样本量相等,Tukey法效率较高,所以样本量相似的时候,可以采用Tukey方法;如果样本量不同,则推荐Scheffe。
3.如果你不想完全两两比较,采用dunnet 方法,它以某一组作为对照。
4.a分割法即你的统计方法不变,两组定量数据比较仍然可以采用t检验,但是P值不再小于0.05就被认为有统计学意义,而是P≤0.05/比较次数。 懂了一点多重比较的理论的同学可以使用。
5.超过4组数据多重比较时,不要全部进行两两比较(全部两两比较要进行10次。此时,你想要某一个感兴趣的比较出现阳性结果会很难)。
比如,4组比较,我感兴趣的是1 和 4组有没有差别,但是如果采用全部两两比较时,很难得到1 和 4的差别,因为单次比较的P要小于0.05/6=0.008才有统计学意义。那么怎么办呢?
这时,可以挑选若干组进行比较,采用α分割法控制一类错误。比如,4组比较,我就比较1 vs 4,1 vs 3,那么比较两次α=0.05/2=0.025, 即这个时候可以采用t检验,当P≤0.025便具有统计学意义。不过注意是,这种挑选比较的方式,必须在数据分析之前甚至在科研设计之前,就事必须先设定好,而不是谁有阳性就挑选谁?
最后提醒:要学习本推文的完全对应的课程视频(看推文是不足够学会统计分析的),请发送关键词“打卡”入群高校公益免费课程群来学习吧。
-本讲结束-
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