肿瘤免疫治疗时代:异病同治与同病异治曙光迸发

2017年6月6日,一年一度的美国临床肿瘤学年会(ASCO Annual Meeting)在芝加哥圆满结束,代表临床肿瘤领域水平最高的盛会拉下帷幕。在已发布的诸多重要研究发现和临床试验成果中,一家基于基因突变开发广谱抗癌新药的公司Loxo公布了其研发的抗癌药物larotrectinib(LOXO-101)的三个早期临床试验数据,此次披露的新药卓越的有效率使得这家仅有20多名全职雇员的新秀公司成为大会的强势黑马。

该项研究在17种肿瘤类型中进行测试,确认响应的已达到统计学要求的晚期癌症患者(n=50)中,使用LOXO-101治疗后 76%的患者达到缓解,12%的患者完全应答 ,显示出前所未有的高响应率。

*来源ASCO

LOXO-101是有史以来第一个在早期开发阶段就针对特定的基因突变,而不是针对特定癌种的新药。其作用于原肌球蛋白受体激酶(TRK)融合的肿瘤,而TRK融合几乎在所有种类的癌症中都有发现,这可以说意味着“篮子试验”的真正成功。

*来源网络

虽然该新药数据明朗,但也还处于小规模临床试验中,论真正被专业机构批准的能达到异病同治奇效的“广谱抗癌药”,就不免使人联想到5月底一桩振奋全世界医疗工作者的新闻,FDA批准默沙东(MSD)的PD-1抑制剂Keytruda (pembrolizumab)用于治疗携带微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)分子特征的癌症患者,这是FDA首次不根据肿瘤来源批准抗癌药物,是抗癌药物开发和监管上的里程碑事件,象征着照进精准医疗时代的明媚曙光。

在此次临床试验中,共招募MSI-H/dMMR亚型的肿瘤患者149名,涉及15种癌症种类,结果显示, 39.6%的患者达到了完全或部分缓解。78%的患者药物响应持续了6个月以上。肿瘤明显缩小比例高达39.6%,其中包括11位肿瘤彻底消失的 。我们几乎可以乐观的期待,凡是携带微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)分子特征的癌症患者都能从该药中获益。

一周后,一篇重要文章在《Science》杂志刊登以证实该药的实力,在这项研究中,研究人员评估了PD-1抗体对12种携带MMR缺陷的不同晚期肿瘤的疗效,共招募86名患者,涉及12种癌症种类,结果显示,53%的患者(46人)实现了客观的影像学缓解,21%的患者(18人)达到完全影像学缓解,77%的患者(66人)疾病得到控制(包括部分缓解、完全缓解以及病情稳定),结果令人欣喜。

*来源《Science》

实则,早在2016年10月,FDA就对PD-1抑制剂Keytruda打开大门,加速审批其用于肺癌的一线治疗,随着免疫疗法加入,非小细胞肺癌一线治疗用药将越来越精确:

1.有EGFR,ALK,KRAS等驱动突变,考虑优先使用靶向药物。

2.没有主要驱动突变,但PD-L1表达高,考虑优先使用免疫药物。

3.没有主要驱动突变,且PD-L1表达低,考虑优先使用化疗,或者组合疗法。

使得肺癌患者在选择接受化疗或者使用靶向药物的现状中,多了免疫药物的首选,实现了肺癌的同病异治,开启肺癌治疗的“免疫时代”,赋予这款药物如此多传奇色彩的关键,是核心科学家团队对免疫治疗的深刻理解。

自上个世纪90年代,科学家们陆续发现PD-1及其配体PD-L1/L2信号通路的踪迹。在持续探索中,用于免疫治疗的生物药研发越来越火爆,免疫药物分为两大类,一类是以PD-1为代表的抑制剂,一类是激活剂,激活剂目前还都在临床研究,而抑制剂从2014年被FDA加速批准的PD-1抑制剂——Opdivo开始,其核心PD-1/PD-L1就频繁在肿瘤治疗板块“刷屏”。在过去十年,恶性肿瘤的免疫治疗取得了巨大进步,新药上市屡次获得FDA快速审批通过的“特别待遇”,究其原因,依旧是免疫治疗相较于传统治疗所体现的优势显著:

1.缩小晚期或已经转移的恶性肿瘤

2.疗效持续时间长,对特定患者而言,有可能“消灭”肿瘤

3.严重副作用相对较少出现

4.适应症逐步扩大,对应多类型癌种

5.联合治疗中表现优异,可取得1+1>2的效果

那么,作为免疫治疗中最受科学家关注和偏爱的PD-1/PD-L1抑制剂,究竟是如何在抗癌之路上前行?

*PD通路诱导肿瘤的免疫抑制的机制

在很多不同组织来源的人类肿瘤中,PD-L1/L2 往往呈现过度表达的状态,而肿瘤浸润淋巴细胞的 PD-1 的表达水平同样如此。在很多肿瘤患者体内,PD-1和PD-L1的含量都相当高,一旦两者结合,自身的抗肿瘤能力下降,不但淋巴细胞的肿瘤杀伤作用受到抑制,而且自身也会被诱导凋亡。机体的抗肿瘤免疫应答机制因此被削弱,最终导致肿瘤免疫逃逸的发生。

PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,导致PD-1 与其配体 PD-L1/L2 的结合在很大程度上被阻断,部分恢复T淋巴细胞功能,从而使T淋巴细胞可以杀死肿瘤细胞,最终加强人体内的抗肿瘤机制。

*PD-1抑制剂作用机制

既然PD-1机制简单又对杀伤癌细胞作用显著,群众接下来最关心的必然是,在对于PD-1免疫疗法的疗效预测与获益人群筛选上,业界是否达成共识呢?

我们就用上文反复提及的PD-1抑制剂Keytruda来说,在实际的肺癌一线治疗中发现肺癌患者的PD-L1表达水平大于50%时,用Keytruda单药治疗的效果非常好,ORR达52%,比化疗效果明显提高;但是对于其他的PD-L1表达水平低于50%的患者,Keytruda的治疗效果就差很多。因此PD-L1表达量的检测可能是抑制剂疗效预测的靶标,但中国患者的响应数据还是比较空白的,且免疫药物相对昂贵,因此用药前做PD-L1表达也是一种“保险”手段。

但以诸多国外临床试验证实,只依靠检测PD-L1来预测疗效,还是存在很大缺陷。2017ASCO热议话题——肿瘤突变负荷(TMB)是免疫治疗具有良好前景的全新生物标志物,TMB可定量估计肿瘤基因组编码区的突变总数,具有较高水平TMB的肿瘤细胞更容易被免疫系统识别,因此可能对检查点抑制剂有更强的免疫应答。在这里,TMB的定义非常重要,它指的是一份肿瘤样本中,所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。TMB作为一个对PD-L1检测缺陷的强有力弥补,具有良好前景,科学家正通过全基因组测序,探寻TMB在各大瘤种中的cut-off值,相信不久的将来,这将成为PD-1免疫治疗发展的最强助力。

*来源网络

相较于仍在研发中的TMB,已经获批的MSI缺陷可以说是目前PD-1抑制剂的良好生物标志物。去年ASCO年会上公布的数据显示,MSI-H的结直肠癌患者不仅可以从PD-1免疫治疗获益,而且对PD-1和CTLA-4联合治疗的临床活性和生存期都远远超过了单独使用PD-1的疗效,也就是说这部分患者在PD-1基础上加用CTLA-4可以获得更好的疗效。究其原因,Foundation Medicine曾比较TMB和MSI-H缺陷之间的关系,样本来自同时拥有TMB和MSI数据的6万多个患者样本数据,结果发现绝大多数MSI-H(83%)都落在了TMB高的区域,基本证实MSI-H为肿瘤突变负荷的亚组,并且学界普遍认为TMB高对于PD-1抑制剂的免疫应答较强。但也可以发现在不同癌种中,MSI的发生率差异大,表现最佳的是胃肠道癌症,免疫治疗疗效预测还需要更多的科学研究去发现更好的标志物,MSI已经获批,TMB仍需努力。

但值得注意的是FDA批准Keytruda治疗携带MSI-H或者dMMR分子标志的癌症患者实际也是补充了MSI-H作为PD-1抑制剂生物标志物的广泛性,其被批准时报告显示出现响应的肿瘤类型非常广,包括了:结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、小细胞肺癌。可以期待之后更多的临床数据评估MSI-H与PD-1抑制剂的疗效预测精准性。但可以预见,在结直肠癌,子宫内膜癌等类型,检测MSI-H/dMMR亚型会成为诊断的标准步骤。

*来源BioMed Central

虽然“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤对PD-1抑制剂响应非常好,但这种亚型的肿瘤,在各种组织的癌症中都是少数,患者必然无法盲目使用PD-1抑制剂。衡道医学病理诊断中心提供基于测序平台的MSI微卫星不稳定性检测,也提供基于免疫组化(IHC)的MMR缺陷检测,精确出具临床诊疗指导方案报告,为患者更放心地选用PD-1抑制剂提供人性化服务。

当下,新的疗效预测靶标正被不断发现,我们有理由相信“免疫时代”必然也会愈发精准有效。

诸多现象级研究展示免疫治疗通过调动免疫细胞对抗肿瘤,目前已经证实是黑色素瘤、肺癌的“游戏规则改写者”,近期,作为肿瘤免疫治疗的“当家花旦”PD-1免疫疗法最新试验成果也是振奋人心的。例如:

1.The Lancet:2017年4月,CheckMate040的II期临床试验结果发表,显示肝癌患者使用免疫药物PD-1抑制剂Opdivo很可能达到长期缓解或控制的效果,在这项研究中,病毒性肝炎患者被单独分了亚组,分为乙肝病毒携带者、丙肝病毒携带者、无肝炎病毒感染者,中国肝癌患者中,绝大多数是肝炎病毒携带者。因此,后续的III期临床试验值得我们追踪。

2.ScienceTranslational Medicine:2017年6月,科学家揭示两种免疫检查点抑制剂联合使用可以有效治疗携带BRCA1突变的三阴性乳腺癌,PD-1和CTLA-4抗体可以与化疗联合使用,用于抑制携带BRCA1突变肿瘤的生长,并显著提高动物模型的存活率。众所周知,三阴性乳腺癌是乳腺癌中最凶险和无解的,基于实验室的研究成果,我们足以期待该免疫联合疗法后续投入临床展开试验的效果。

肿瘤免疫治疗十年磨一剑,迎来曙光也面临挑战,新标志物的探索、疗效预测靶点的研究与联合疗法的探索,将是未来免疫治疗的方向。

肿瘤免疫治疗时代的篇章正被豪情书写,依据肿瘤标志物而非肿瘤来源开展异病同治,根据肿瘤的异质性情况开展同病异治,必将成为越来越多学者在抗击癌症研究道路上的明灯!

参考文献

1.Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers [abstract]. In: American Society for Clinical Oncology Annual Meeting Chicago, IL: ASCO; April 2-6, 2017. Abstract no. LBA2501.

2.http://www.curetoday.com/articles/keytruda-approved-for-microsatellite-instability-high-and-mismatch-repair-deficient-cancers.

3.Le D T, Durham J N, Smith K N, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017: eaan6733.

4.Kristensen V N. The Antigenicity of the Tumor Cell—Context Matters[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(5): 491-493.

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7.Chalmers Z R, Connelly C F, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden[J]. Genome medicine, 2017, 9(1): 34.

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9.Nolan E, Savas P, Policheni A N, et al. Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(393): eaal4922.

*来源网络

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