【综述】垂体转移瘤:从病理到临床和放射影像学
《Journal of Clinical Neuroscience》2021年11月刊载[93:231-240.] 加拿大McMaster University的M M Kameda-Smith, E Zhang, M Lannon,等撰写的综述《垂体转移瘤:从病理到临床和放射影像学的考虑。Pituitary metastasis: From pathology to clinical and radiological considerations》（doi: 10.1016/j.jocn.2021.09.016.）。
目的：
对关于垂体转移瘤(PM)的临床和放影像学因素的文献进行综述，以总结促进对垂体转移瘤临床决策的管理方法:
方法：
对英文文献中与垂体转移瘤（PM）和肿瘤到肿瘤之间的转移（tumour to tumour metastases）相关的文献进行综述和总结。
结果:
垂体转移瘤占所有手术治疗的垂体病变的1.0-3.6%。通常与广泛播散性疾病同时发现，一旦诊断，预后一般较差，尽管生存是高度异质性的，并依赖于原发肿瘤组织学。在这个解剖区域内还可以观察到肿瘤到肿瘤之间的转移和碰撞瘤（tumor-to-tumor metastases and collision tumours.）。肿瘤的宏观和微观环境在疾病的进展中都起着重要的作用，其独特的放射影像学特征可能提示一个转移性鞍区病变而不是原发性垂体病变。
结论:
垂体转移瘤（PMs）相对少见，但在大多数患者中代表弥散性疾病的重要肿瘤实体。仔细考虑相关的临床病史和放射影像学特征可以帮助临床医生区分垂体区域的转移性病变和原发性垂体肿瘤。虽然手术切除是一线治疗方法，但对精心挑选的患者进行立体定向放射外科治疗是一种可行的选择。
1引言
垂体转移瘤(PMs)占所有接受手术治疗的垂体病变的1.0-3.6%，是临床放射影像学所监测的转移性疾病的罕见表现，但在尸检系列中报道高达28%。由于肿瘤疾病的新疗法可以延长预后生存率，因此已观察到PMs有增加的趋势。最常报道的原发部位是乳腺、肺、肾细胞和前列腺。从背景上看，PMs往往与广泛播散的疾病同时被发现（identified in parallel with extensive disseminated disease）；然而，也有观察到PMs是仅有的原发灶转移（sole metastatic lesions to the primary have also been observed）。一旦确诊，预后一般较差，中位生存时间约为6个月。对于任何转移性病变，生存是高度异质性的，并依赖于原发肿瘤组织学。绝大多数患者的死亡原因是原发肿瘤、颅外或垂体内转移灶的进展，量化的中位总生存期为12.9个月。手术切除是治疗的首要目标，其主要目的是获得组织病理学诊断，减少细胞/减轻对邻近结构的占位效应，并指导辅助治疗。在这篇综述中，我们从文献中总结了转移性垂体病变的病例，并提供了有助于处理这一实体的放射影像学和临床相关性。
图1。垂体前叶转移性乳腺癌的显微照片。垂体前叶(A，大部分在左边)和转移癌(A，右上;以矩形表示的区域B)包含更大的肿瘤细胞侵袭垂体组织，并有丰富的炎症细胞浸润，包括淋巴细胞和浆细胞(B，突出A中的矩形区域)，并显示CK7 +转移性肿瘤细胞(C)，突触素+垂体非肿瘤细胞(D)，局灶性丰富的CD4 +T细胞(E)， CD8细胞毒性T细胞(F)和CD20 + B细胞(G)，仅有分散的CD68 +巨噬细胞(H)。原始放大倍数x100 (A, C H)， x400 (B);A-H在同一个感兴趣区域。
2. 垂体转移瘤流行病学
虽然、垂体是转移性病变的罕见部位，占所有转移性颅内肿瘤的0.4%，但几乎所有原发部位的肿瘤都有过报道。常见的原发部位包括乳腺、肺、肾细胞和前列腺。据估计，有症状的PMs仅占所有鞍区病变的1.0-3.8%。更常见的情况是，在尸检或垂体切除术时偶然发现它们(1-28%）。历史上，对侵袭和破坏垂体后叶并伴有尿崩症(DI)的癌症的最早描述之一，有助于我们对神经垂体功能的基本认识。虽然通常无症状，但最常见的症状是尿崩症(DI)，这可能部分反映出其转移性沉积物优先返回到垂体后叶和漏斗部（may in part reflect its preferential homing of metastatic deposits into the posterior pituitary gland and infundibulum）。相对于垂体前叶，有垂体后叶沉积偏好的一种机制是，垂体后叶的血管供应直接来自体循环，而垂体前叶的血液供应是继发自垂体门静脉血管系统（One proposed mechanism for this predilection for posterior versus anterior pituitary deposition is the direct vascular supply of the posterior pituitary from systemic circulation, whereas blood supply to the anterior pituitary is secondary from the pituitary portal vasculature）。
表1文献报道的转移性垂体病变的病例系列。
由于近年来治疗和影像学的进步，随着癌症患者生存率的提高和神经影像学诊断灵敏度的提高，PMs的患病率呈上升趋势，同时颅内转移性病变的发生率也在上升。因为在尸检研究中发现的未诊断病例的发病率很高，虽然很难确定脑转移瘤的总体发病率，但已经对一些估计进行了量化。瑞典国家患者登记中脑转移瘤的住院病例在1987年至2006年间翻了一番。颅内转移瘤的增加通常归因于化疗药物，如两种常用的治疗HER2阳性乳腺癌以及EGFR非小细胞肺癌的药物曲妥珠单抗和吉非替尼，未能穿过血脑屏障，而在局部治疗成功后容易转移到大脑。因此，脑转移瘤的总体发病率已经上升到成人癌症患者的10% - 20%，并且比原发性脑肿瘤的发病率高10倍。与一般的脑转移瘤一样，PMs也存在于已知转移性疾病的老年患者中。PMs常与广泛的系统性疾病同时发生，尽管也有报道称有单发的垂体转移性病变。多个微观和宏观环境因素与多发性PM、垂体肿瘤到肿瘤和碰撞瘤向垂体/鞍上区转移的传播有关（Multiple micro- and macroenvironmental factors have been implicated in the propagation of metastasis to the pituitary/suprasellar region with multiple examples of PM, as well as pituitary tumor-to-tumor and collision tumors）。
表2转移性垂体病变的局部队列。
3.垂体肿瘤微环境
肿瘤不仅在有利于其生长和进展的宏观环境中发展，而且对其总体生存至关重要，是肿瘤微环境(TME)的重要组成部分。TME是指肿瘤周围的环境，除肿瘤细胞外，还包含多种细胞类型，包括免疫细胞、内皮细胞、周细胞（pericytes）、纤维细母胞、信号分子、细胞外基质(extracellular matrix, ECM)等。对于转移性病变，已观察到TME的特定成分在其发生、维持和进展中发挥核心作用(如肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、血管内皮生长因子、氧含量、肿瘤信号分子和细胞外基质细胞[tumor infiltrating lymphocytes (TILs), vascular endothelial growth factors, oxygen tension, tumor signalling molecules, and extracellular stromal cells])。虽然TME的概念复杂且不断发展，但它在肿瘤的发展、进展和肿瘤向中枢神经系统转移中发挥着基础性作用的事实越来越清楚。针对垂体转移，有假说认为，富含激素(如泌乳素)的环境可能提供一种优先返回机制，以增强肿瘤细胞增殖，为乳腺癌转移到垂体的高优势提供了解释。
然而，垂体转移瘤（PM）的肿瘤微环境(TME)是多因素和复杂的，涉及多种成分，包括浸润的免疫细胞。由于报道的病例罕见，且对PM的深入研究的比例明显低于诊断免疫组化研究，因此对PM的TME的了解文献很少。与其他脑肿瘤研究相似，垂体转移瘤（PM）的肿瘤微环境(TME)的生化成分及其物理超微结构可能在靶向治疗中发挥核心作用。
4. 肿瘤到肿瘤的转移(TTM)和垂体碰撞瘤
肿瘤到肿瘤的转移(TTM)虽然相对罕见，但已得到充分证实。与常见垂体病变相关的微观和宏观环境因素使其成为垂体病变的孕育位置（a fertile site for this entity）。TTM是从系统性肿瘤转移到预先存在的(颅内或颅外)肿瘤。它是由原发受体肿瘤组成，其中血源性转移供体种子和建立继发肿瘤。
只有满足以下4个条件时才应该使用TTM这个术语:1)必须存在一个以上的原发肿瘤，2)受体肿瘤是真正的肿瘤，3)转移性肿瘤是真正的肿瘤细胞转移，4)已经转移到淋巴系统,伴有的淋巴网状恶性肿瘤被排除在外。
TTM的发病机制包括3种流行的假说。对中枢神经系统肿瘤的免疫静止观察表明，中枢神经系统肿瘤为接受和移植来自颅外来源的转移细胞提供了一个合适的环境。
对TTM的其他解释包括:1)”机械”理论;2)”种子到土壤”理论;3)TTM的“捕获”理论[（1) ''mechanical”,) ''seed to soil”, and 3) ''catch” theories of TTM）]。“机械”理论认为，因为高血流量、富血管结构和解剖位置受体肿瘤易感；“种子到土壤”理论认为转移性肿瘤细胞(种子)优先在如低代谢率、高胶原蛋白和脂质含量的肿瘤(如垂体腺瘤)等环境(土壤)中转移和生长；然而，“捕获”理论描述了一个过程，在这个过程中，生长缓慢的肿瘤为这些肿瘤细胞捕获来自另一个肿瘤的循环细胞提供了环境。常见的垂体/鞍区肿瘤通常具有这些特性，如富血管密度使其成为TTM的首选受体。值得注意的是，垂体腺瘤是仅次于脑膜瘤的第二常见颅内肿瘤，潜伏着转移性恶性肿瘤。脑膜瘤是TTM在垂体/鞍区传播最常见的受体，TTM传播到颅咽管瘤也得到证实。与富血管性垂体腺瘤相比，颅咽管瘤并不是特别的血管实体，因此Fragetta等人提出TTM的“种子到土壤”或“捕获”理论在特定的背景下都是合理的。表3列出了以前报道过的TTM病例，图2显示了我们作者之前报道过的一个典型的垂体TTM病例。文献中描述的最常见的供体转移病灶包括肺癌、乳腺癌、肾癌、(表1和2)。因为TTM的影像学具有挑战性，TTM的术前临床诊断几乎不可能，如果发现有其他颅内转移灶并伴有预先存在的低级别肿瘤，应予以怀疑。然而，TTM的最终诊断只能通过手术或死后组织的组织病理学检查来证实。相反，碰撞肿瘤的特点是两个不同的肿瘤同时发生在同一位置，两个病变直接有连续性。虽然术语碰撞肿瘤与TTM作为一个单独的实体已经被清楚地区分开来，但在文献中，这些术语偶尔会被互换使用，因为在某些情况下，这两种现象很难或不可能区分。在垂体/鞍区，碰撞瘤并不少见，因为垂体腺瘤偶尔会与良性肿瘤发生碰撞，如其他类型的垂体腺瘤、颅咽管瘤、低级别胶质瘤和脑膜瘤；然而，有罕见的碰撞瘤伴转移的恶性肿瘤，转移往往发生在TTM。表4还列出了先前报道的两例碰撞瘤病例。碰撞瘤的术前诊断与TTM同样具有挑战性，因为它的影像学表现是非离散的，只有通过手术或尸检组织的病理检查才能确定诊断。在这些报道中，Lim等人和Sogani等描述了两名60岁的患者，其中一名脑膜瘤伴前列腺转移性病变，另一名垂体腺瘤伴低分化肺癌。经手术切除及辅助放化疗后，末次随访时病情稳定。
图2所示。81岁男性，食管癌肿瘤间转移至垂体副神经节瘤。术前冠状动脉T 2加权(A)和钆剂后T1加权(B) MR图像显示鞍区和鞍上肿瘤(箭头)，强烈的不均匀强化。病理显微照片显示(C)两种不同的肿瘤成分:良性成分(右下)和恶性成分(右上)。(D)肿瘤的良性部分显示主细胞呈巢状排列，被一层支撑细胞包围，是副神经节瘤的特征。(E)支持细胞部分被S100免疫染色突出。(F)肿瘤的恶性成分显示出无模式排列的恶性细胞与频繁的有丝分裂。(G)在恶性成分中细胞角蛋白CAM5.2的免疫染色呈阳性(上)，而在良性成分中呈阴性。(H)恶性成分(左上)Ki67增殖指数极高，良性成分(右下)Ki67增殖指数极低。原始放大倍数x200 (C,H)和x400 (D-G)。
表3报告的垂体肿瘤到肿瘤转移病例。
表4,.报告的垂体碰撞瘤伴转移瘤病例。
5. 垂体转移瘤放射影像学
在解剖学上，垂体转移病灶可从蝶鞍、鞍上间隙、漏斗部、蝶骨或蝶窦处传播。如果原发于鞍内，约有一半的病例原发于垂体后叶，三分之一累及双叶，15%累及前叶。如累及鞍上间隙，则可为源于鞍区的球状肿瘤，或表现为界限不清的浸润性（be globular from sellar origin, or exhibit ill-defined infiltration）。然而，漏斗部转移并不常见，可表现为平滑增粗或结节状外观（exhibit smooth thickening or a nodular appearance）。虽然可见垂体后叶高T1信号，但也有可能丧失垂体后叶亮点，但这是一种非特异性的发现，在正常个体中也可以看到。CT最重要的作用是识别骨破坏。具体来说，斜坡或蝶窦可能包含斑点状阴影或侵蚀（mottling or erosion）(图3 C-D)。鞍区大小正常伴骨侵蚀(图3C)表明转移瘤生长迅速，而生长缓慢的垂体腺瘤的鞍区重塑和扩张更为平滑。形态学和组织特征在磁共振成像(MRI)中具有明显优势。此外，与生长缓慢的肿瘤导致鞍膈明显扩张相比，由于鞍膈孔相对保留，PMs倾向于呈现哑铃状。
图3。A .已知垂体转移瘤的T2加权图像，显示非特异性不均匀信号，伴蝶骨延伸，B.同一患者的钆剂增强T1加权图像，显示不均匀但显著增强，且有右下颌髁转移(箭头)，C.另一位有乳腺恶性肿瘤病史病人的CT检查，显示垂体转移瘤对蝶窦的骨质破坏，延展到蝶窦。D.CT显示另一例垂体转移瘤患者骨窗上斜坡呈斑点状阴影。注意蝶鞍大小的保留。
PMs没有特异性的T1和T2加权信号模式，T1和T2加权图像上均可表现为低信号和高信号，或与脑实质呈等信号。与垂体腺瘤的相对低强化相反，垂体转移瘤的增强模式往往非常强烈(图4E-F)，但也可能不均匀(图4A-D)。在某些病例中，正常垂体可与邻近的鞍区/鞍上转移瘤区分开来。如果肿瘤大到足以对第三脑室产生占位效应，则可能有邻近脑实质T2加权高信号，可归因于血管源性水肿。在同一次检查中可以看到其他颅内转移灶(图3B)。弥散加权图像是非特异性的。
图4。垂体转移瘤和病灶增强模式。A-B和C-D。分别对乳腺癌垂体转移瘤行T1加权平扫和增强，显示出不均匀但相对强烈的强化。注意A-B中斜坡破坏的程度，而垂体腺瘤中鞍区扩张。E-F，分别对甲状腺癌垂体转移瘤行T 1加权平扫和增强，也显示强烈的斜坡前部和蝶窦的强化和侵蚀。
6. 垂体转移瘤的管理
一般来说，垂体转移性疾病与更广泛的疾病有关。鞍区和鞍旁转移瘤并不常见，其外观往往类似于垂体腺瘤等更良性的病变，但其表现往往更具有进袭性（aggressive），包括早期垂体功能障碍和与肿瘤大小不相称的颅神经病变。然而，不同寻常的是，病变可以伪装成垂体腺瘤缓慢生长。本综述中注意到的最常见的表现是视觉改变，在所有16例出现症状的患者中均可见，许多患者出现视觉症状的快速进展(许多在几周内)。相比之下，一项考虑垂体腺瘤患者视力丧失持续时间的研究显示，进展的中位持续时间为6-8个月，而小于2cm的垂体腺瘤被认为不太可能导致视力障碍。
手术切除是一线治疗，其次是辅助放化疗和内分泌学评估补充激素。一旦确诊，预后一般较差，中位生存时间约为6个月。在Habu等人的201例PMs患者队列，尽管接受了手术、放疗(如Gamma-Knife伽玛刀、Cyber-Knife射波刀、外放疗)和化疗，但患者的PFS（无进展生存）和OS（总体生存）均较差。165名随访患者的总中位生存期为12.9个月，但正如预期的那样，生存期取决于原发肿瘤。事实上，大多数患者的死亡原因继发于原发肿瘤的进展，或垂体外、或颅内或颅外转移性病变。然而，立体定向放射外科治疗小的转移性病变效果良好。医学上，针对原发性病变的靶向治疗在处理继发于化合物渗透血脑屏障能力的垂体转移性病变方面显示出不同的疗效。
7. 结论
垂体转移瘤（PMs）相对少见，但却是重要的肿瘤实体(即PMs或TTM)，因为它们在大多数患者中代表弥散性疾病。仔细考虑相关的临床病史和放射影像学特征可以帮助临床医生区分垂体区域的转移性病变和原发性垂体肿瘤。手术切除是一线治疗方法，但最近，立体定向放射外科正在成为一种可行的选择。