专家论坛｜徐立：肝细胞癌综合治疗进展
原发性肝癌的发病率和病死率在中国均位居前列，严重危害着国民的健康。原发性肝癌中90%以上的病例为肝细胞癌（以下简称肝癌），其防治是原发性肝癌防治的重点［1］。多学科综合治疗是延长肝癌患者生存时间和提高患者生活质量的有效治疗策略。近年来，肝癌综合治疗取得了令人惊喜的进展，尤其是系统性治疗药物的进步，使得肝癌的治疗模式发生了巨大改变。目前，早期肝癌仍以手术切除和射频消融（RFA）等根治性治疗为主，中晚期肝癌则采取局部治疗联合系统治疗的方式来延长生存，部分肿瘤经联合治疗后甚至可达到转化切除的目的。本文将从不同类型治疗方式的角度出发，对近年来肝癌综合治疗的进展进行综述。
1局部治疗
1.1 手术切除/局部消融治疗 手术切除和局部消融治疗是各大指南推荐的早期肝癌的标准治疗手段。多项随机对照试验（RCTs）已经证实对于初治的小肝癌而言，手术切除和消融治疗的长期效果相当。2019年一项RCT研究［2］显示，对于符合米兰标准的复发性肝癌，接受二次手术与接受RFA治疗后的长期生存无统计学差异。但对于AFP水平＞200 ng/ml或者肿瘤直径＞3 cm的患者，接受二次手术的总体生存（OS）和无复发生存均显著优于接受RFA治疗的患者，但再次手术切除的并发症发生率亦显著高于RFA治疗。因此，对于行再次手术切除风险较高的小肝癌患者，RFA仍是一种有效的治疗选择。
大肝癌患者常常面临着手术切除后预估残余肝脏体积不足的情况，限制了手术的实施。对于此类患者，联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术（ALPPS）是一种可供选择的手术方案。ALPPS可通过促进残余肝脏代偿性增大来降低术后肝功能不全的风险，但其在合并肝硬化的患者中的安全性和促进残余肝脏增生的能力仍需进一步验证。在近期的一项研究中，Chan等［3］对比了46例接受ALPPS和102例接受门静脉栓塞（PVE）患者促进肝脏再生的效果，结果显示，ALPPS组患者的手术切除率显著高于PVE组患者（97.8% vs 67.7%，P＜0.001），ALPPS组的患者在第6天时残余肝脏体积增加约48.8%，肝脏总体积增加约12.8%。虽然接受ALPPS患者的5年生存率与接受PVE患者比较差异无统计学意义（46.8% vs 64.1%，P=0.234），但由于肝癌患者常常合并肝硬化，对于ALPPS的应用仍需谨慎，严格把握适应证。
1.2 放射治疗 放疗技术的发展特别是立体定向放疗（SBRT）的成熟使得放疗在肝癌治疗方面拥有了更广阔的应用空间，但其适用范围仍值得进一步探讨。早在2018年就有研究［4］指出，对于既往未接受过手术治疗的Ⅰ/Ⅱ期肝癌患者，RFA的5年生存率优于SBRT（29.8% vs 19.3%，P＜0.001）。而2019年的另外一篇报道［5］则得出了不同结论，该回顾性研究1∶1匹配了106例接受RFA、106例接受放疗的小肝癌患者（肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm），发现两组患者的3年生存率并无统计学差异（69.1% vs 70.4%，P=0.86）。2020年的一项多中心回顾性研究［6］则纳入了2064例SBRT和RFA病例，结果提示无论在总体病例或者倾向性匹配后的病例中，SBRT均可以改善患者的局部复发情况。亚组分析还指出，肿瘤直径＜3 cm或者是接受介入治疗后病情进展的患者更加可以从SBRT治疗中获益。值得注意的是，上述研究均为回顾性研究，存在一定的选择偏倚，需要通过严格设计的RCT研究对二者进行对比才可得出令人信服的结论。在目前的临床实践中，放疗可作为不适宜手术切除和RFA治疗的小肝癌患者的一种备选的治疗方案。
在中晚期肝癌中，放射治疗在控制肿瘤进展，特别是控制门静脉或下腔静脉癌栓方面亦有一定的优势。上海东方肝胆外科医院的RCT研究［7］显示，对于肿瘤可完整切除的合并门静脉癌栓的患者，术前行新辅助放疗可以改善总体预后。接受术前新辅助放疗的患者中，约20%达到了部分缓解，1年生存率为75.2%，2年生存率为27.4%，而直接进行手术切除的患者，1年和2年生存率仅分别为43.1%和9.4%（P=0.001）；二者在肿瘤复发方面的差异同样显著。该研究还发现，放疗前的血清IL-6水平可以在一定程度上预测放疗效果，这可能与IL-6促进放疗后照射组织DNA损伤修复有关。
1.3 经肝动脉化疗栓塞（TACE）与肝动脉灌注化疗（HAIC） TACE是中晚期肝癌最常用的治疗手段之一，是肝癌综合治疗的重要组成部分。日本学者Kudo等［8］进行的一项RCT研究发现，对于无血管侵犯和肝外转移的肝癌，TACE联合索拉非尼较单独TACE治疗可以显著延长患者的无进展生存（PFS）时间（25.2个月vs 13.5个月，P=0.006）。但该研究尚未报道两组患者的OS，联合治疗对于延长OS的作用尚有待确认。中山大学肿瘤防治中心石明课题组［9］探讨了HAIC在合并门静脉癌栓的晚期肝癌患者中的应用，与既往文献的HAIC方案不同，该研究中HAIC灌注的化疗药物为以奥沙利铂为主的改良FOLFOX方案。结果显示，与索拉非尼单药治疗相比，索拉非尼联合HAIC治疗不仅极大延长患者的生存时间（13.37个月vs 7.13个月，P＜0.001），并且在联合治疗组中有16例患者降期接受了根治性手术切除，其中3例患者肿瘤完全坏死。在此基础上，2020年美国肿瘤学会（ASCO）年会上一篇回顾性研究［10］报道了HAIC联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的初步尝试，在纳入的24例患者中，有17例伴有血管侵犯，有7例同时合并有肝外转移。在接受标准剂量的仑伐替尼联合HAIC治疗后，患者的中位PFS时间为8.1个月，6个月和12个月的OS率分别为91.7%和75%。HAIC与靶向药物的联合方案有望在延长晚期肝癌患者生存时间的基础上进一步提升晚期肝癌降期转化率，让更多晚期肝癌患者获得手术治疗的机会。
既往观点对术后辅助性介入治疗能否有效预防肝癌患者的复发一直存在争议，如何有效预防肝癌术后复发是肝癌综合治疗的一大难点［11］。2020年ASCO上报道的一项回顾性研究［12］也探讨了术后辅助性TACE联合仑伐替尼能否预防高危患者的术后复发。研究纳入了90例合并肉眼癌栓，或者肿瘤破裂侵犯周围脏器，或者M2级微血管侵犯且肿瘤直径＞8 cm等的手术患者，分别行TACE治疗或者TACE联合标准剂量仑伐替尼治疗。结果显示，联合治疗组的中位无疾病生存时间为12个月，而单纯TACE组的中位无疾病生存时间为8个月，存在明显差异（P=0.036），提示二者的联合一定程度上可以降低高危患者的术后复发风险，值得进一步探索。
2系统治疗
2.1 靶向治疗 自2007年索拉非尼经大型RCT研究证实可延长肝癌患者OS以来，靶向药物治疗肝癌获得了突破性的进展。随着近年来仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等靶向药物在肝癌研究中取得成功，肝癌的靶向药物选择不再是索拉非尼一枝独秀。在2020年ASCO大会上，两项国产原研靶向药物多纳非尼、阿帕替尼的Ⅲ期全国多中心RCT研究均取得了阳性结果，并进行了口头报告。其中多纳非尼对比索拉非尼的一线研究（ZGDH3研究）［13］结果显示，多纳非尼可以显著延长患者的OS，相较索拉非尼治疗的风险比（HR）为0.83，P=0.036；而多纳非尼的3度及以上不良反应发生率则低于索拉非尼（P＜0.01）。阿帕替尼对比安慰剂治疗经索拉非尼和/或系统化疗失败的晚期肝癌的Ⅲ期研究（AHELP研究）结果［14］显示，阿帕替尼组较安慰剂组患者中位OS明显延长（8.7个月 vs 6.8个月，P=0.047 6），中位PFS也显著延长（4.5个月 vs 1.9个月，P＜0.000 1）。鉴于该两项研究的结果，刚刚发布的中国抗癌协会临床肿瘤学会2020版原发性肝癌诊疗指南已经将多纳非尼和阿帕替尼分别纳入肝癌的一线、二线治疗选择。
不可忽视的是，单纯靶向药物治疗对肝癌的有效率仍不尽人意，且无明确的疗效预测指标，需进一步探索其优势人群，并通过联合其他治疗方法和药物以取得令人满意的疗效。
2.2 免疫治疗 免疫检测点抑制剂（ICI）在各个癌种中的广泛应用掀起了肿瘤治疗领域的一场革命，从单药治疗到联合治疗，从一线治疗到二线治疗，ICI不断刷新其应用领域，为肿瘤患者带来福音。
CheckMate040和KEYNOTE224两个Ⅱ期研究分别奠定了纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药）在肝癌治疗的地位，而针对这两个药物进一步的Ⅲ期临床试验也相继展开。O药向肝癌一线治疗的地位发起冲击，CheckMate459 Ⅲ期临床研究［15］结果表明，O药单药治疗晚期肝癌患者的OS时间达到16.4个月，虽然对比索拉非尼（中位OS为14.7个月）无统计学意义，但其客观反应率和完全缓解率均优于索拉非尼。KEYNOTE240研究［16］则对比了K药单药和安慰剂治疗索拉非尼后进展的患者的效果，并设置了OS和PFS两个共同终点。结果显示两组患者的中位OS时间分别为13.9个月和10.6个月，中位PFS时间分别为3.0个月和2.8个月，由于双终点设计以及多次期中分析导致的P值损耗，该研究因主要研究终点差异未达到预期而宣告失败，但该研究结果再次验证了帕博利珠单抗带来的客观生存获益；另一方面，KEYNOTE240研究也为肝癌后续的药物临床试验敲响警钟——如何客观地预估药物疗效并合理地设计研究终点是值得每一位研究者学习的重点。
尽管ICI单药治疗肝癌的两个大型Ⅲ期研究均受挫，但ICI联合方案治疗肝癌捷报频传。ICI联合抗血管生成治疗的策略取得成功标志着肝癌治疗领域的变革：阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）是自2007年索拉非尼获批用于治疗肝癌以来唯一以压倒性优势取得成功的治疗方案。IMbrave150研究［17］纳入了501例无法切除的肝癌患者，随机接受阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗（T+A）或索拉非尼单药治疗。结果显示，索拉非尼组患者的中位OS时间为13.2个月，而T+A组患者的中位OS则尚未达到（HR=0.58，P＜0.001）（截至2019年8月）。PFS方面，索拉非尼组的PFS时间为4.3个月，而联合用药组为6.8个月（HR=0.59，P＜0.001），两组患者OS、PFS比较均体现出显著差异。mRECIST标准评价索拉非尼组患者客观缓解率为13%，T+A组为33%（P＜0.000 1）。此外，T+A组患者的主观生活质量亦明显优于索拉非尼组。亚组分析方面，亚洲人群、肝炎背景、伴有微血管侵犯的患者均可明显从联合治疗中受益。值得关注的是，联合治疗组有36%的患者出现3～4级治疗相关不良反应（包括血压升高、蛋白尿、食欲下降、腹泻等），而索拉非尼组有46%的患者出现。另一个ICI与抗血管生成药物的联合方案：帕博利珠单抗联合仑伐替尼也取得了不错的初步结果，该联合方案治疗不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究（KEYNOTE 524）［18］的最新结果显示，mRECIST评价标准下联合治疗组的客观反应率高达46%；联合治疗组的中位OS时间达到22个月，中位PFS时间达9.3个月，显示出良好的疗效。然而该研究中3级以上治疗相关不良反应发生率达67%，包括高血压、腹泻、疲劳、AST升高等。由于其显示出的突出疗效，该联合方案也被美国食品药品监督管理局评为“突破性疗法”。
既往对于系统性药物治疗的关注重点更多在于晚期肝癌的治疗，而近年来的研究逐步将肝癌的药物治疗推向了更广的视野——药物治疗可以贯穿于肝癌综合治疗的整个过程，即将靶向药物及ICI运用于术前新辅助治疗、根治术后的辅助治疗以及联合介入、消融、放疗等传统局部治疗。一项Ⅱ期临床试验［19］探讨了ICI用于可手术切除的早期肝癌患者围手术期治疗的潜在价值，患者术前接受纳武利尤单抗单药或联合伊匹单抗治疗2次后接受手术切除，术后再按术前方案继续接受ICI治疗，总疗程2年，中期报告已纳入的27例患者中有21例接受了手术治疗，3例患者因为疾病进展失去手术机会。手术患者中有5例达到了病理完全缓解，3例出现大面积坏死，超过20%的病理完全缓解率验证了ICI用于早期肝癌的优异疗效，为未来肝癌手术治疗模式提供了新思路。对于初始不可手术切除的患者，也可以通过联合药物治疗或局部治疗联合药物治疗将肿瘤进行转化，使部分中晚期患者获得根治机会。来自复旦大学附属中山医院的研究［20］结果显示，在60例靶向治疗联合免疫治疗的晚期肝癌患者中，有11例（18.3%）患者可以成功降期至可手术治疗，并且有9例患者成功接受了手术, 术后证实5例患者为病理缓解。从开始联合治疗到实施手术的中位时间仅为99 d，取得了令人满意的转化治疗效果及可接受的等待时间。也有学者尝试使用钇90放射栓塞联合纳武利尤单抗治疗晚期不可手术切除的肝癌患者，在接受评估的36例患者中，有11例患者疾病处于持续缓解状态，客观缓解率达31%［21］。与此同时，众多关于ICI用于根治或者消融术后高危复发肝癌辅助治疗的研究也在如火如荼地进行中。相信在不久的将来，随着更多肝癌药物及转化研究的结果披露，肝癌综合治疗的格局将发生更大转变。
过去的两三年中，免疫治疗在肝癌领域的突破初现端倪，随着联合方案在晚期肝癌治疗中取得成功，药物治疗应用于不同分期肝癌的价值及前景也愈加明朗。可以预见的是，系统性药物治疗在肝癌治疗的全程中将占据越来越重要的地位，如何识别受益人群，如何与传统的局部治疗进行合理地序贯或联合，如何根据不同药物的特点制订治疗方案是目前肝癌治疗中最大的挑战，需要更多的转化研究及临床研究提供证据。
除了ICI之外，细胞免疫治疗，特别是嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法（CAR-T）也在肝癌中开展了临床研究。CAR-T疗法的原理在于回输自体的抗原特异性T淋巴细胞来达到定向杀伤肿瘤细胞的效果［22］。CAR-T疗法已被获批用于治疗血液系统肿瘤［23-24］，而在实体肿瘤，特别是肝癌中则是效果欠佳。一方面，肝癌组织内部的异质性较大，特定肿瘤抗原的表达较低使得抗原特异性的T淋巴细胞仅能杀伤部分肿瘤细胞；另一方面，特定的肿瘤微环境也使得T淋巴细胞难以对肿瘤细胞产生杀伤作用［22，25］。因此，CAR-T疗法的研究仍集中在基础研究层面，既往的实验显示，抗GCP3 CAR-T疗法在小鼠模型中可以获得良好的应答，因此目前注册的CAR-T疗法治疗HCC的临床试验中有半数与抗GCP3 CAR-T相关［25-26］，期待这系列临床试验可以给患者带来福音。
2.3 抗病毒治疗 HBV感染导致的肝硬化是我国肝癌最主要的病因，在肝癌治疗的过程中，抗病毒治疗同样不可或缺［11］。恩替卡韦和替诺福韦是目前最常用的乙型肝炎抗病毒药物。有队列研究［27］指出，替诺福韦抗病毒治疗可以降低乙型肝炎患者肝癌的发生率。最近有研究提示对于行根治性切除的肝癌患者而言，术后持续使用替诺福韦抗病毒治疗相较于恩替卡韦而言可更好地降低肝癌的复发（P=0.02），并且延长患者的生存时间（P=0.03）［28］。但是，在该回顾性研究中，替诺福韦组的患者随访时间显著短于恩替卡韦组，可能存在幸存者偏倚，结论还需要RCT来证实。
3结语
近年来，肝癌治疗各个领域新的进展层出不穷，从早期肝癌的根治性治疗到中期肝癌的联合治疗，再到晚期肝癌的靶向药物和免疫治疗，越来越多的治疗手段和药物均呈现出令人惊喜的疗效。早期肝癌的治疗仍是以手术和消融为主的根治性治疗，对于存在高危复发因素的患者联合TACE或靶向治疗可以减少肿瘤复发，延长患者术后生存；中期肝癌的治疗则以局部治疗例如手术或介入治疗为核心，联合其他局部或系统性治疗方式来控制肿瘤进展，并力求达到根治；晚期肝癌的治疗则以系统性治疗为主，适当辅以必要的局部治疗延缓肿瘤进展，降低肿瘤负荷，同时重视护肝及对症支持治疗以改善生活质量，延长患者生存。工欲善其事，必先利其器，在肝癌治疗“利器”愈发丰富的背景下，不同学科间的沟通及综合治疗显得尤为关键。肝癌治疗的迅速进步给临床医生和研究者带来了新的机遇和挑战。治疗决策者应充分掌握各个领域的最新进展，在循证医学基础上，合理运用各种治疗手段，根据患者的病情变化及时调整治疗方案，积极对各种治疗的不良反应进行管理，帮助更多肝癌患者赢得更长生存时间的同时获得更高的生活质量。
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本文编辑：王亚南
公众号编辑：邢翔宇