千亿市场变局！CRO或将全面承包“药物制剂创新”业务

时代进步，医学发展，人们对药物制剂的要求也随之越来越高，作为国内医药行业中第一支柱产业，新型制剂的研究水平也在不断提高，创新制剂的市场占有度近来也提升巨大。

相较传统剂型，追求更大的临床优势是首要目的，因此改善用药依从性、提高药物疗效、降低毒副反应、填补用药空缺以及防止药物滥用便是制剂创新的主要诉求，也是判断企业制剂创新能力的重要标准。

具体内容上，从以往的例子中可以看出：

• 制备技术创新（如靶向显影、抗体包涂支架、碳酸氢钠代替肠溶包衣等）；
• 给药途径创新（如胰岛素口腔喷雾与粉末吸入、芬太尼口腔黏膜粘贴给药、地西泮直肠给药、氟轻松玻璃体内植入给药等）；
• 减少口服给药服用次数创新（伊班膦酸钠治疗绝经妇女骨质疏松口服片剂一月1次）；
• 给药方案创新（口服避孕药的避孕方案）
• 包装创新（如糠酸莫米松粉雾剂采用获杜邦创新包装奖的容器和白蛋白输液采用塑袋灌装）。

数据摘自：黄胜炎.药用辅料在创新药物制剂开发中的应用. 上海医药工业研究院.1997，（04）

据不完全统计，2019年中国医药制剂行业市场规模约为1.21万亿元，较2018年增长了8.04%，行业增速较快。随着人口老龄化趋势明显、居民生活水平提高、健康意识加强、社会保障体系的不断完善以及医药科技的不断发展，人类对医药制剂的需求还将持续增加，医药制剂行业的市场规模将持续增长。

而整体上决定制剂行业发展两个重要因素主要由技术和资本推动。大型跨国药企可凭借其凭借其雄厚的资本和强大的研发力量，对制剂创新不断“定义”，从而达到不断扩张市场的目的，获得近乎垄断的利润。国内企业饱受其害，但却无从还手，毕竟资金与研发实力差距仍旧巨大，如何竞争。

而目前国内“仿制药”时代已逐渐退场，为提高市场竞争力，不少企业也逐渐加大对新药研发的投入，逐步向新药创新模式转换，向市场推出拥有自主知识产权的新药。制剂创新则无疑成为众多中小型企业争夺市场占比，提升行业竞争力的重要方向。

值此时代困境之下，近年来大量CRO企业开始致力于帮助药企进行制剂创新研发，而在现今的药品制剂开发过程中，低溶解性的药物越来越多的情况广泛存在，近70%的新药候选化合物均为难溶性的药物。就开发难度而言，与日俱增，而各大CRO企业也不得不在制剂创新方面各显神通。

药明康德

药明康德作为CRO行业龙头企业，势必期望能满足客户多方面需求，争取面面俱到。药物研发服务同样是包括从处方前研究、制剂研发、配套的分析支持和临床试验制剂的生产以及药物注册服务在内的一站式服务（俗称“一条龙服务”），从而帮助客户快捷方便地把NCE从临床前研究阶段推进到NDA申报阶段，其中就全面包括了制剂开发过程。

2019年制剂开发服务部门业务整合完成以来，公司提供 CMC 全产业链一体化服务战略成效显著，制剂开发业务收入也快速增长。期间签约52个服务项目，并通过eCTD的方式，为众多国内外合作伙伴成功进行 FDA IND 申报，获得 FDA 的许可，进入临床研究。

2019 年 12 月，药明康德开工建设无锡合全药业新药制剂开发服务及制剂生产一期项目。未来无锡基地除了提供商业化生产服务，还将提供固体制剂和无菌制剂的处方药开发，以及临床用药的生产服务。

合全药业作为药明康德主要的小分子CMO业务载体，业绩增长稳定。近年业绩增速基本维持在 20%以上，5 年复合增长率为 26.26%。2017 年全年合全药业营业收入为 21.89 亿元，同比增长 24.12%。目前 MAH 正在大量试点，覆盖制剂业务的 CMO 公司将首先获得 MAH 的政策红利，一期项目引进国际先进的固体制剂生产、包装线，目前已投产并为全球客户提供新药制剂服务。

同时根据前段时间，药明康德公布的融资计划表示，拟在A股向不超过35名特定投资者发行不超过7500万股股票，募集资金总额不超过65.28亿元，募集资金用途中则包括用于无锡合全药业新药制剂开发服务及制剂生产一期项目与合全药业全球研发中心及配套项目。可想而知，药明康德对“制剂开发”的重视程度必定有所上升，笔者猜想“无外乎利益”。

图源：无锡合全药业官网

图源：无锡合全药业官网

美迪西

美迪西是国内少有的，能提供从先导化合物筛选、优化、原料药制备、制剂工艺开发、药效学研究到临床前药代动力学及药物安全性评价等一系列服务的综合性CRO。

拥有十数种不同类型的制剂工艺研究和质量研究常用的设备和仪器，还具有开发缓控释制剂、纳米制剂、脂肪乳剂等新技术研发能力。研发团队人员更拥有具有较强的专业水平和丰富的制剂工艺研究、分析经验，确保规范、高质、高效地完成制剂处方工艺研究、质量研究，并建立相应的过程控制指标，最终实现产品的工业化生产。

在制剂新技术服务上，特点鲜明。

• 单层或双层缓控释片制剂开发--采用骨架和包衣技术

• 缓释或迟释微丸填充胶囊--采用缓控释小丸、颗粒、小片装入空心胶囊中实现体内缓慢释放

• 微球制备技术--将药物溶解或分散在高分子材料中，然后采用溶剂蒸发法形成直径为1-25μm的骨架型微小球状实体，具有缓释作用。

• 微囊制备技术--利用天然或合成高分子材料将药物包裹成药库型的结构，通过使用具有缓释性能的载体制成囊材以实现药物的缓慢释放。

• 脂质体技术--采用薄膜分散法、反相蒸发法等方法，将药物包封在由脂质双分子层组成的囊泡中形成制剂。

更为重要的是，美迪西号称拥有气流粉碎研磨技术使微粉化、纳米混悬或微米混悬后制粒、喷雾干燥制备固体分散体、热熔挤出技术、液体胶囊灌装技术五大技术全面支持制剂开发。

在制剂开发服务中同样独具特色：

制剂部拥有专业的难溶性创新药技术平台和专业的高端制剂技术平台，专注于难溶性药物和高端制剂的研发服务。

• 通过特有技术来解决药物的溶解性和渗透性问题，提高药品开发的成功率，缩短研发时间，推动化合物成为真正有价值的新药。现已建立并完善固体分散体（如热熔挤出等）、微粉化、增溶、包合物、体外溶出/体内PK综合评价等技术平台。

• 不仅在传统剂型的开发和研究上有着出色的表现，还建立了吸入给药、眼用给药、透皮给药、缓控释给药、新型微粒系统给药等高端制剂的技术平台。

• 建立了完善的口服固体GMP车间、GMP分析实验室、完善的QA体系。

• 拥有经验丰富的研发团队，和丰富的创新药、一致性评价、改良型新药成功研发经验，中美双报经验，项目管理经验。

• 一站式制剂研发服务，包括全套制剂研究（研发+临床样品生产）、安全性评价、包材相容性、滤膜验证、包装密封性、预BE和BE研究。

当然，单论A股CRO上市企业，目前就有14家之多，统计全国CRO企业绝不低于1000家，企业众多的CRO行业也并非只有以上两家涉及“制剂创新”，多数CRO企业均有涉及，以上例子仅仅只是以点论述CRO行业对“制剂创新”的强大推动力，仅此而已。

小结

总而言之，目前国内大量制剂创新已从传统制剂企业转向专业CRO企业代工，而主要回报效益不甚突出的口服缓控释制剂时代也或将褪去。

恰逢2020年5月14日，国家药监局（后称NMPA）网站发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》，标志着注射剂一致性评价工作正式落地。

预计未来制剂创新市场会以注射剂改良与给药途径改良为主，毕竟四大制剂创新方向中制备技术创新主要考虑成本缩减，包装创新主要考虑市场营销，剩下两个作为企业核心竞争力或许更有优势。